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Antibiotika 2011

Neue Wirkstoffe, aber kein Durchbruch

22.03.2011
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Von Jens Schmitz und Ulrike Holzgrabe / Nachdem zur Wende vom 19. zum 20. Jahrhundert die meisten unserer heute bekannten Mikroorganismen gefunden und in den folgenden 50 Jahren nahezu alle Antibiotikagruppen entdeckt wurden, kämpfen wir heute mit Resistenzproblemen. Deshalb sind neue Antibiotika von nicht zu überschätzender Bedeutung. Die neuesten Entwicklungen werden hier kurz vorgestellt.

Im Oktober 2010 wurde in den USA das Cephalosporin Ceftarolin als Fosamil-Prodrug (Teflaro®) zur Injektion zugelassen. Bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA ist die Zulassung beantragt. Indikationen sind komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (complicated skin and skin structure infections, cSSSI) und ambulant erworbene Pneumonien. Ceftarolin ist gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und Methicillin-resistente Staphylococcus epidermidis (MRSE) sowie Penicillin- resistente Streptokokken und Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) wirksam. Das breite Aktivitätsspektrum beinhaltet ebenfalls gramnegative Erreger, aber keine Extended Spectrum Beta-Lactamase (ESBL) bildenden Enterobacteriaceae und nur bedingt Anaerobier. Nebenwirkungen traten bei weniger als 5 Prozent der Probanden auf und äußerten sich vor allem in Form von Übelkeit, Diarrhö und Juckreiz.

Bereits Ende 2008 wurde Ceftobiprol in Kanada und der Schweiz als Medocaril-Prodrug (Zeftera®) zur Infusion unter anderem zur Behandlung von cSSSi zugelassen. Im Dezember 2009 brach die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA jedoch das Zulassungsverfahren von Ceftobiprol ab, da Kontrollen ergeben hatten, dass bei zwei Phase-III-Studien nicht überall die Richtlinien der »guten klinischen Praxis« (GCP) eingehalten worden waren. FDA und EMA fordern für eine Zulassung von Ceftobiprol neue Studienergebnisse. Mittlerweile wurde Ceftobiprol auch in der Schweiz und in Kanada wieder vom Markt genommen.

 

Mit CXA-101 befindet sich ein weiteres Cephalosporin in der Pipeline (Phase II). Hervorzuheben ist die hervorragende Wirksamkeit von CXA-101 gegen Pseudomonas aeruginosa: In In-vitro-Testungen war die minimale Hemmkonzentration, bei der die Vermehrung um mindestens 90 Prozent gehemmt wird (MHK90), ≤ 2 µg/ml. Dies ist der geringste MHK90-Wert aller antipseudomonaler Antibiotika. Außerdem waren CXA-101 und eine fixe Kombination mit dem Beta-Lactamase-Inhibitor Tazobactam sehr gut wirksam gegen Pseudomonas-aeruginosa-Stämme, die resistent gegen Carbapeneme, Cephalosporine, Fluorchinolone und Aminoglykoside sind. Zurzeit laufen Phase-II-Studien, die die Wirksamkeit bei komplizierten Harnwegs­infektionen (CXA-101) und komplizierten Infektionen des Bauchraumes (CXA-101 plus Tazobactam) untersuchen.

 

Oxazolidinone

 

Linezolid (Zyvoxid®) war 1999 der erste Vertreter einer neuen Antibiotikaklasse, der Oxazolidinone. Linezolid hat sich als wichtiges Reserveantibiotikum gegen multiresistente grampositive Erreger wie MRSA oder VRE in der Klinik etabliert. Mittlerweile häufen sich jedoch die Berichte über Linezolid-resistente Staphylococcus-aureus-Stämme (LRSA). Deshalb sind Oxazolidinon-Derivate der zweiten Generation mit LRSA-Aktivität dringend notwendig. In Phase II beziehungsweise III befinden sich die Substanzen Torezolid und Radezolid.

 

Torezolid wurde oral als Phosphat-Prodrug Patienten mit cSSSI verabreicht. Torezolid war hier vier- bis achtfach wirksamer als Linezolid und außerdem gegen LRSA, MRSA und VRSA wirksam. Nebenwirkungen traten bei 70 Prozent der Patienten auf. Im Vordergrund steht hier Übelkeit (19 Prozent), gefolgt von einem Sekundärabszess, Kopfschmerzen und Erbrechen (jeweils circa 10 Prozent). Eine Phase-III-Studie zur Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und Weichteilinfektionen wird derzeit initiiert.

 

Die Ergebnisse einer Phase-II-Studie, in der Radezolid Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie einmal täglich oral verabreicht wurde, sind ähnlich positiv. Radezolid war hochwirksam gegen MRSA, LRSA, VRE, Haemophilus influenzae und weitere atypische Erreger. Als Nebenwirkungen traten gastrointestinale Beschwerden auf, genauere Daten sind in Peer-reviewed-Journalen noch nicht verfügbar. Für Radezolid werden weitere Phase-II-Studien initiiert.

 

Dihydrofolat-Reduktase-Hemmer

 

Iclaprim stellt eine Weiterentwicklung von Trimethoprim dar. Die Stärke von Iclaprim liegt in der guten Wirksamkeit gegen MRSA und Trimethoprim-resistente Staphylokokken und Streptokokken. So war die Substanz in klinischen Studien der Phasen II und III den Kontrollwirkstoffen Linezolid und Vancomycin nicht unterlegen. Nachdem Iclaprim aber bereits im November 2008 eine negative Beurteilung des Zulassungsantrages von der FDA erhalten hatte, zog der Hersteller nach negativem Bericht des Ausschusses für Humanmedizin (CHMP) seinen Zulassungsantrag vorläufig bei der EMA zurück. Der CHMP ist der Meinung, dass Iclaprim nicht besser wirksam war als die Kontrollsubstanzen Linezolid und Vancomycin. Außerdem gab es vermehrt Nebenwirkungen das Herz (QT-Zeit-Verlängerung) und die Leber betreffend sowie erste Resistenzentwicklungen. Abzuwarten bleibt, ob erneut Zulassungsanträge an die FDA und die EMA gestellt werden.

Neue Antibiotika 2011

Wirkstoff Antibiotika­klasse Target Wirk­mechanismus Klinische Phase
Hemmstoffe der bakteriellen Proteinbio­synthese Flopristin/ Linopristin (7:3) Streptogramine Peptidyltrans­ferase­zentrum der
50S-Unter­einheit
Hemmung der Transacylierung und Translokation II
Fidaxomicin Makrolide 23S-rRNA der 50S-Unter­einheit Hemmung der Translokation III
Torezolid Oxazolidinone 23S-rRNA der 50S-Unter­einheit Hemmung der Peptidyl-transferaseaktivität III
Radezolid Oxazolidinone 23S-rRNA der 50S-Unter­einheit Hemmung der Peptidyl-transferaseaktivität II
Hemmstoffe der bakteriellen Zellwand­synthese Ceftarolin Cephalosporine Transpeptidasen Hemmung der Quervernetzung von Peptidoglykanen Zulassung in USA (Teflaro), in Europa beantragt
Ceftobiprol Cephalosporine Transpeptidasen Hemmung der Quervernetzung von Peptidoglykanen Zulassung von FDA und EMA
abgelehnt (neue Studien gefordert)
CXA-101 Cephalosporine Transpeptidasen Hemmung der Quervernetzung von Peptidoglykanen II
Telavancin Glykopeptide UDP-Muramyl-Pentapeptid Hemmung der Elongation und Quervernetzung von Peptidoglykanen Zulassung in USA (Vibativ), vorläufiger Rückzug des Zulassungsantrags in Europa
Oritavancin Glykopeptide UDP-Muramyl-Pentapeptid Hemmung der Elongation und Quervernetzung von Peptidoglykanen Zulassung von FDA abgelehnt (neue Studien gefordert)
Dalbavancin Glykopeptide UDP-Muramyl-Pentapeptid Hemmung der Elongation und Quervernetzung von Peptidoglykanen Positiver Bescheid der FDA, aber freiwillige Durchführung weiterer Studien
Hemmstoffe der Folsäurebio­synthese Iclaprim Diamino-pyrimidine Dihydrofolat-Reduktase Hemmung der Dihydrofolat-Reduktase Zulassung von FDA abgelehnt, vorläufiger Rückzug des Zulassungsantrags in Europa
Hemmstoffe der bakteriellen DNA-Synthese Delafloxacin Fluorchinolone DNA-Gyrase und Topoisomerase IV Hemmung der bakteriellen DNA-Synthese II
Nemonoxacin Non(6)fluor-chinolone DNA-Gyrase und Topoisomerase IV Hemmung der bakteriellen DNA-Synthese II
Prulifloxacin Fluorchinolone DNA-Gyrase und Topoisomerase IV Hemmung der bakteriellen DNA-Synthese III (akute Gastroenteritis); zugelassen in z. B. Japan (Harnwegsinfekte, chronische Bronchitis)
Zabofloxacin Fluorchinolone DNA-Gyrase und Topoisomerase IV Hemmung der bakteriellen DNA-Synthese II

Glykopeptide

 

Im September 2009 wurde das Vancomycin-Derivat Telavancin (Vibativ®) von der FDA zur Behandlung schwerer Haut- und Weichteilinfektionen zugelassen. In Europa ist Telavancin bislang nicht verfügbar, nachdem der Hersteller Astellas Pharma Ende 2008 den Zulassungsantrag bei der EMA vorläufig zurückgezogen hat.

 

Für das Vancomycin-Derivat Oritavancin und das Teicoplanin-Derivat Dalbavancin laufen zurzeit weitere Phase-III-Studien. Oritavancin erhielt Ende 2008 einen negativen Bescheid von der FDA, die weitere Studien forderte. Dagegen erhielt Dalbavancin zwar schon 2007 von der FDA einen positiven Bescheid in Bezug auf Haut- und Weichteilinfektionen mit MRSA. Hier wollte der Hersteller Pfizer jedoch weitere Phase-III-Studien durchführen.

 

Chinolone

 

Aus der Gruppe der Chinolone befinden sich mehrere Substanzen in den Phasen II beziehungsweise III der klinischen Prüfung. Prulifloxacin ist das lipophile Prodrug von Ulifloxacin mit sehr guter Aktivität gegen grampositive und -negative Erreger sowie mit besonderer Aktivität gegen E. coli und Pseudomonaden. Prulifloxacin ist in Japan (1997), Italien (2005), Portugal (2007) und Österreich (2009) zur Behandlung von akuten unkomplizierten und komplizierten Infektionen der unteren Harnwege sowie bei akuter Verschlimmerung einer chronischen Bronchitis zugelassen. In den USA ist aufgrund zweier positiver Phase-III-Studien die Zulassung von Prulifloxacin bei akuter Gastroenteritis (inklusive Reisediarrhö) geplant. Jedoch wurde Ende 2010 eine dritte Phase-III-Studie abgebrochen, da in der Prulifloxacin-Gruppe signifikant häufiger Hautausschläge auftraten, was in den früheren Studien nicht beobachtet wurde. Gründe hierfür müssen nun gefunden werden.

Delafloxacin lieferte positive Phase-II-Studienergebnisse bei cSSSI (11). Anfang Februar 2011 gab der Hersteller Rib-X Pharmaceuticals bekannt, eine weitere Phase-IIb-Studie bei akuten bakteriellen Haut- und Weichteilsinfektionen gestartet zu haben.

 

Nemonoxacin war in vitro sehr aktiv gegen grampositive und -negative Bakterien. Es war sogar das wirksamste Chinolonderivat gegen MRSA und zeigte eine mit Moxifloxacin vergleichbare Aktivität gegen Pseudomonaden. Nemofloxacin war in einer Phase-II-Studie an Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie Levofloxacin nicht unterlegen. Eine Phase-II-Studie an Patienten mit infektiösem diabetischem Fuß lieferte ebenfalls positive Ergebnisse. Für beide Indikationen sind Phase-III-Studien geplant.

 

Zabofloxacin ist in vitro und in vivo sehr wirksam gegen grampositive und -negative Erreger, insbesondere gegen Chinolon-resistente Staphylococcus aureus (13). Zabofloxacin befindet sich momentan in einer Phase-II-Studie an Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie.

 

Streptogramine

 

1999 wurde mit der Kombination der halbsynthetischen Streptogramine Quinupristin/Dalfopristin (Synercid®) das erste Streptogramin-Antibiotikum von der FDA und der EMA zugelassen. Heute zeigt es eine beispiellose Resistenzentwicklung. Das neu entwickelte NXL-103 ist ebenfalls eine Kombination aus zwei halbsynthetisch hergestellten Streptograminen, dem Streptogramin-A-Derivat Flopristin und dem Streptogramin-B-Derivat Linopristin im Verhältnis 7:3. In-vitro-Studien zeigten, dass NXL-103 Staphylokokken, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (MHK50 ≤ 1 µg/mL) sowie MRSA (MHK50 = 0,25 µg/mL) hemmt. NXL-103 war hier vierfach stärker wirksam als Quinupristin/Dalfopristin. Ein großer Vorteil von NXL-103 ist, dass es im Gegensatz zu Synercid® oral bioverfügbar ist. Die Ergebnisse einer Phase-II-Studie, in der Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie NXL-103 oral verabreicht bekamen, waren positiv. Unerwünscht auftretende Wirkungen waren im Gegensatz zu Synercid® moderat (hauptsächlich: Übelkeit, Erbrechen und Schwindel). Zurzeit werden weitere Phase-II-Studien initiiert, zum Beispiel bei cSSSI.

 

Makrolide

 

Anfang Februar 2011 wurden die Ergebnisse einer Phase-III-Studie, in der die Effizienz und Sicherheit von Fidaxomicin bei Infektionen mit Clostridium difficile getestet wurden, veröffentlicht. Bezüglich der Heilungsrate war Fidaxomicin der Kontrolle Vancomycin nicht unterlegen; das erneute Auftreten der Infektion nach vierwöchiger Therapie war in der Fidaxomicin-Gruppe sogar signifikant geringer als in der Vancomycin-Gruppe (15,4 Prozent zu 25,3 Prozent). Nebenwirkungen waren moderat und in beiden Gruppen vergleichbar: Bei circa 9 Prozent der Patienten traten Erbrechen, Übelkeit und Diarrhö auf. Kürzlich wurde die Zulassung von Fidaxomicin zur Behandlung von Infektionen mit Clostridium difficile bei der FDA und der EMA beantragt.

 

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich zwar einige neue Antibiotika in der Pipeline befinden, die unser antiinfektives Armamentarium ergänzen werden, aber ein Durchbruch im Sinne einer »Magic Bullet« ist bei keiner Substanz gelungen. Höchstwahrscheinlich werden leider sehr schnell resistente Bakterienstämme auch gegen diese neuen Wirkstoffe auftreten. Dringend notwendig sind deshalb neue antiinfektive Therapieansätze, das heißt Antibiotika mit neuartigem Wirkmechanismus, die effiziente Waffen gegen resistente Bakterien sind. / 

 

 

Literatur bei den Verfassern

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