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Antibiotika

Hoffnungsträger in Fülle

16.11.2016
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Von Sven Siebenand, Köln / Bakterien werden zunehmend resistent gegen Antibiotika. Es braucht daher dringend neue Vertreter dieser Arzneistoffklasse. Die Aussicht darauf ist gar nicht so schlecht: Bei einer Fortbildungsveranstaltung der Apothekerkammer Nordrhein stellte Professor Dr. Ralph Holl von der Universität Münster viele Kandidaten vor, die sich schon in der klinischen Prüfung befinden. Einige davon haben neuartige Wirkmechanismen.

Das seit Jahren bekannte Oxazolidinon Linezolid (Zyvoxid®) gehört zu den Inhibi­toren der Proteinsynthese und hat sich laut Holl zu einem Blockbuster mit einem Jahresumsatz von mehr als 1 Milliarde US-Dollar entwickelt. Die Substanz ist jedoch nicht ohne Nachteile. »Es ist kaum gegen gramnegative Bakterien aktiv, kann eine Knochenmarkssuppression auslösen und ist ein MAO-Hemmer, sodass es in der Kombination mit Vertretern der SSRI zum Sero­tonin-Syndrom kommen kann«, informierte Holl. Zudem seien inzwischen einige Bakterien gegen Linezolid resistent geworden.

Eine Weiterentwicklung von Linezolid sei Radezolid (Phase-II-Studien). Es habe im Vergleich zu Linezolid gegen verschiedene grampositive Keime eine höhere antibakterielle Wirkung. Zudem konnte das Wirkspektrum auf gramnegative Bakterien wie Haemophilus influenzae ausgeweitet werden. Ebenfalls ein Oxazolidinon ist der Wirkstoffkandidat MRX-I (Phase II). Bei einem mit Linezolid vergleichbaren antibakteriellen Spektrum zeichnet sich dieser durch verminderte Myelosuppression und MAO-Hemmung aus.

 

Ein Molekül, zwei Wirkstoffklassen

 

Als interessantes Molekül bezeichnete Holl Cadazolid (Phase III), da es ein bifunktionelles Molekül ist, in dem ein Oxazolidinon mit einem Fluorchinolon verknüpft ist. Allerdings sei die Gyrasehemmung nur schwach ausgeprägt und der Hauptwirkmechanismus sei die Hemmung der bakteriellen Proteinbiosynthese. Laut dem Referenten konnte eine Phase-II-Studie zeigen, dass die Heilungsraten bei Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhö unter Cadazolid mit denen unter Vancomycin vergleichbar sind. Die Rezidivraten seien sogar niedriger als bei dem Glyco­peptid-Antibiotikum.

 

Auch bei den Makroliden/Ketoliden werden einige Neuentwicklungen bereits in klinischen Studien getestet. Das Fluorketolid Solithromycin (Phase III) bezeichnete Holl als Makrolid der vierten Generation mit einem vergleich­baren oder besseren antibakteriellen Spektrum als Telithromycin (Ketek®). Zudem sei Solithromycin nicht leber­toxisch. Ebenfalls in die Gruppe der Makro­lide/Ketolide gehören die Neulinge Cethromycin (Phase III) und Nafithromycin (Phase I).

 

Als Weiterentwicklung von Tige­cyclin (Tygacil®), einem Vertreter der von den Tetracyclinen abgeleiteten Substanzklasse der Glycylcycline, stellte Holl Eravacyclin (Phase III) und Omadacyclin (Phase III) vor. Beide sind dem bereits verfügbaren Antibiotikum in Bezug der antibakteriellen Aktivität nicht deutlich überlegen, aber im Gegenteil zu Tige­cyclin oral verfügbar und müssen nicht infundiert werden.

 

In die Gruppe der Aminoglykoside gehört auch der Neuling Plazomicin (Phase III). Laut Holl ist dieser gegenüber Aminoglykosid-modifizierenden Enzymen stabilisiert und kann damit viele Resistenzmechanismen überwinden. Allerdings sei Plazomicin gegen andere solche Mechanismen empfindlich. Positiv sei wiederum, dass bei diesem Aminoglykosid noch keine Nephro- und Ototoxizität beobachtet wurden.

 

Eine Weiterentwicklung des Pleuromutilins Retapamulin (Altargo®) ist Lefa­mulin (Phase III). Bei diesem gelang es, das Wirkspektrum auf einige gramnegative und atypische Erreger auszuweiten. »Ein weiterer Vorteil ist, dass Lefamulin oral bioverfügbar ist, während Retapamulin nur topisch anwendbar ist«, sagte Holl.

 

Trojanisches Pferd

Zu den Inhibitoren der Zellwand­synthese zählen bekanntlich auch die Cephalo­sporine. Ein neuer im Handel verfügbarer Vertreter dieser Klasse könnte S-649266 (Phase III) werden. Dieses Molekül verfügt über ein sogenanntes Siderophor, das mit Eisen- Ionen einen Komplex bildet und dann aktiv, sozusagen als Trojanisches Pferd, in die Zelle geschleust werden kann. Dem Referenten zufolge zeigen Untersuchungen, dass S-649266 eine verstärkte Wirkung gegen Pseudomonas-Infektionen besitzt.

 

Auch bei den β-Lactamase- Inhibi­toren tut sich Einiges: Avibactam, das im Präparat Zavicefta® mit Cefta­zidim kombiniert ist, besitzt bereits eine Zulassung und die Markteinführung wird erwartet. Folgen könnten über kurz oder lang zum Beispiel Relebactam (Phase III) in Kombination mit Imi­penem/Cilastatin, Zidebactam (Phase I) in Kombination mit Cefepim oder Vabor­bactam (Phase I/III) in Kombina­tion mit Meropenem.

 

Als letzten Wirkstoffkandidaten, der in die bakterielle Zellwandsynthese eingreift, nannte Holl das Glyco­lipodepsipeptid Ramoplanin (Phase II). Es besitze keine Kreuzresistenz mit Glyco­peptid-Antibiotika und sei unter anderem aktiv gegen Vancomycin-resis­tente Enterokokken. Ramoplanin wird nicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und eigne sich deshalb zur Rezidivprophylaxe von Clostridium- difficile-Infektionen.

 

In den kommenden Jahren könnte es auch bei den Chinolonen reichlich Nachwuchs geben. Mit Delafloxacin (Phase III), Finafloxacin (Phase II), Nemo­noxacin (Phase III), Zabofloxacin (Phase III), Avarofloxacin (Phase II) sowie Levonadifloxacin (Phase I) und Alalevonadifloxacin (Phase I) sind hier gleich mehrere heiße Eisen im Feuer. Auch Zoliflodacin (Phase II) und Gepotidacin (Phase II) sind Hemmstoffe bakterieller Topisomerasen. Aber sie haben keine Chinolon-Struktur mehr und binden an einer anderen Stelle als Ciprofloxacin und Co. Laut Holl besteht bei den Neulingen auch keine Kreuz­resistenz mit Chinolonen. Ihr Einsatzgebiet könnte zum Beispiel die Gonorrhö werden.

 

Zu den Neuentwicklungen mit einem komplett neuen Wirkmechanismus zählt das cyclische Peptid POL7080 (Phase II). Der Wirkstoff stört die Bildung der äußeren Membran von Bak­terien, indem es an das Protein LptD bindet, welches für den Aufbau der Lipo­polysaccharidschicht wichtig ist. Holl: »POL7080 weist eine potente und spezifische Aktivität gegen Pseudo­monas-Spezies auf.« Deshalb könne es zum Beispiel bei einer unter künst­licher Beatmung entstandenen, durch Pseudo­monas aeruginosa ver­ursachten Lungenentzündung erfolgreich eingesetzt werden.

 

Fettsäuresynthese wird torpediert

 

Defensine dienen dem Körper zur natürlichen Erregerabwehr. Mit Brila­cidin (Phase II) befindet sich ein Defensin- Mimetikum in klinischen Studien, das laut dem Referenten ein breites Spek­trum bei grampositiven und -negativen Bakterien besitzt und zum Beispiel bei Haut- und Weichteilinfek­tionen zum Einsatz kommen könnte. Für diese Indikation könnten auch zwei weitere Arzneistoffkandidaten infrage kommen: CG400549 (Phase II) und Debio 1452 (Phase II). Sie hemmen das Enzym FabI, das für die bakterielle Fettsäuresynthese wichtig ist, und führen so zu einem Abbruch der Fettsäure-Kette. /

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