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Malaria

Lebensrettende Prophylaxe und Therapie

22.03.2010
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Von Martin Schlitzer, Marburg / Malaria ist eine gut therapierbare Erkrankung, wenn sie rechtzeitig erkannt wird. Eine verzögerte Diagnose oder eine verspätet eingeleitete Therapie können aber rasch lebensbedrohliche Folgen haben. Nicht nur bei der Malaria tropica.

Die Malaria tropica, ausgelöst durch Plasmodium falciparum, ist eine der bedeutendsten Infektionserkrankungen weltweit. Der Malaria World Report 2009 der WHO nennt für 2008 geschätzte 243 Millionen Erkrankungs- und 863 000 Todesfälle. Überwiegend sind Bewohner im tropischen Afrika betroffen, hier besonders Schwangere und Kinder unter fünf Jahren. Darüber hinaus ist die Falciparum-Malaria auch in Asien und Amerika südlich des Panamakanals verbreitet. Aber auch andere Plasmodien-Arten können schwere Erkrankungen auslösen und zum Tod des Patienten führen.

 

Welche Bedeutung haben die verschiedenen Malaria-Parasiten, und welche Arzneistoffe sind heute für die Chemoprophylaxe und Therapie zugelassen? Welche Wirkstoffe dürfen bei schwangeren Frauen eingesetzt werden? Der Titelbeitrag gibt einen Überblick.

 

Zyklische Vermehrung

 

Weibliche Anopheles-Mücken tragen in ihren Speicheldrüsen Entwicklungsstufen von Malaria-Parasiten (Plasmodium-Spezies), die Sporozoiten genannt werden. Diese injizieren sie zusammen mit dem Speichel während einer Blutmahlzeit in das Gewebe des gestochenen Menschen. Die Sporozoiten gelangen in Leberzellen, in denen sie sich stark vermehren, ohne dass in dieser Phase irgendwelche Symptome auftreten. Nach mindestens sieben Tagen werden bis zu 30 000 Merozoiten aus den befallenen Leberzellen ins Blut ausgeschleust. Bei Plasmodium vivax und P. ovale entstehen außerdem noch sogenannte Hypnozoiten. Dies sind Dauerformen, die in der Leber persistieren und noch nach Monaten oder Jahren zu Rückfällen (Englisch: relaps) führen können (Abbildung 1).

Die ins Blut entlassenen Merozoiten dringen in Erythrozyen ein, in denen sie ihre asexuellen Vermehrungszyklen durchlaufen. Die Entwicklung über junge Trophozoiten (wegen ihrer Erscheinung im Lichtmikroskop auch Ringstadien genannt), Trophozoiten bis hin zu den Schizonten dauert je nach Art 24 bis 72 Stunden. Ein asexueller Zyklus endet mit der Ruptur der Erythrozytenmembran und der Freisetzung der neuen Merozoiten, die dann weitere Erythrozyten befallen.

 

Mit der Zerstörung der Erythrozyten gelangen auch zahlreiche Zelltrümmer und Entzündungsmediatoren in die Blutbahn, die für einen Teil der Symptome, insbesondere das Fieber, verantwortlich sind. Dieses tritt bei Infektionen mit P. vivax und ovale aufgrund des 48-stündigen asexuellen Vermehrungszyklus dieser Parasiten jeden dritten Tag auf; daher haben diese Erscheinungsformen die Bezeichnung Malaria tertiana erhalten. Bei P. malariae dauert ein erythrozytärer Zyklus 72 Stunden; das bedeutet, dass das Fieber jeden vierten Tag auftritt (Malaria quartana).

 

Im Gegensatz zu diesen drei Parasiten-Spezies verläuft die erythrozytäre Entwicklung von P. falciparum nicht synchronisiert. Daher fehlt hier ein charakteristisches Fiebermuster. Die Symptome der durch P. falciparum ausgelösten Form (Malaria tropica) sind uncharakteristisch (Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen, Schwäche, eventuell Durchfälle) und gleichen denen anderer Infektionserkrankungen, was die Diagnose dieser gefährlichsten Form der Malaria deutlich erschwert.

P. falciparum veranlasst außerdem die befallenen Erythrozyten, an ihrer Oberfläche Proteine auszubilden (P. falciparum erythrocyte membrane-protein 1), die die Anheftung der befallenen Erythrozyten an die Endothelzellen kleiner Gefäße vermitteln (Zytoadhärenz). Durch diesen »Trick« entgehen die Parasiten der für sie tödlichen Milzpassage. Der Verschluss der kleinen Gefäße führt zu hypoxischen Gewebeschäden bis hin zum kompletten Organversagen. Eine zunächst unkomplizierte Malaria tropica kann daher unbehandelt schnell zu einer akut lebensbedrohlichen Erkrankung, der sogenannten komplizierten Malaria, werden.

 

Abhängig von der Parasitenart entstehen zu unterschiedlichen Zeitpunkten aus den Merozoiten auch geschlechtliche Formen (Gametozyten, Abbildung 1, Mitte), die von einer Anopheles bei einer weiteren Blutmahlzeit aufgenommen werden. Im Darm der Mücke erfolgt dann die geschlechtliche Vermehrung. Das Resultat sind neue Sporozoiten, die in die Speicheldrüsen der Mücken einwandern und zu einer erneuten Infektion eines Menschen bereitstehen.

 

Vivax-Malaria lange unterschätzt

 

Lange wurde die Vivax-Malaria als eher gutartig eingestuft (benigne Malaria). Todesfälle galten als Ausnahme. Seit einigen Jahren hat sich diese Einschätzung geändert. Die Fallzahlen erreichen fast die der Falciparum-Malaria, und Studien aus Indien haben gezeigt, dass dort die Vivax-Malaria genauso häufig zum Tod führt wie die Infektion mit P. falciparum. Vivax-Malaria findet man in ganz Asien und Südamerika; Afrika ist hingegen weitgehend frei davon.

 

Demgegenüber spielen P. ovale und malariae nur eine untergeordnete Rolle. In letzter Zeit hat ein weiterer Malariaparasit vermehrt Beachtung gefunden: P. knowlesi. Die natürlichen Wirte sind bestimmte Makakenarten, die in Südostasien weit verbreitet sind. Immer dort, wo sich die Lebensräume von Affen und Menschen überschneiden, kommen auch Infektionen des Menschen mit P. knowlesi vor. Im Lichtmikroskop sind die älteren Entwicklungsstadien von P. knowlesi nicht von P. malariae zu unterscheiden. Eine Fehldiagnose kann jedoch für den Patienten fatal sein, da P. knowlesi im Gegensatz zu den eher gutartigen P. malariae schnell zu hohen Parasitämien und schweren Krankheitsbildern, auch mit tödlichem Verlauf führen kann. Noch existiert keine stabile Mücke-Mensch-Mücke-Mensch-Übertragung von P. knowlesi, sodass Infektionen mit diesem Parasiten noch als echte Zoonosen einzustufen sind.

Eine Malaria ist gut zu therapieren, wenn sie rechtzeitig erkannt wird. Eine verzögerte Diagnosestellung kann jedoch schnell zu schweren, potenziell lebensbedrohlichen Verläufen führen. Daher ist eine sorgfältige Prophylaxe indiziert. Die Grundlage ist immer die Expositionsprophylaxe, das heißt die Vermeidung von Mückenstichen. Zu den wichtigsten Maßnahmen zählen der Aufenthalt in klimatisierten Räumen, Verwendung von Bettnetzen sowie von Repellentien und Insektiziden (1). Eine sorgfältige und konsequente Expositionsprophylaxe kann das Risiko, an Malaria zu erkranken, deutlich verringern. In den Fällen, in denen das nicht ausreicht, ist eine zusätzliche Chemoprophylaxe indiziert.

 

Wirkstoffe

 

Die meisten Wirkstoffe sind sogenannte Blutschizontozide, die gegen die asexuellen Blutstadien wirken. Sie werden zur Therapie und Suppressionsprophylaxe verwendet. Suppressionsprophylaxe heißt, dass die Infektion nicht verhindert wird, sondern nur die klinisch relevanten Blutstadien bekämpft werden. Substanzen, die die primären Leberstadien abtöten, wirken kausal prophylaktisch. Sie werden als Gewebsschizontozide bezeichnet. Einige Wirkstoffe haben beide Wirkqualitäten. Die Elimination der hepatischen Dauerformen von P. vivax und P. ovale bezeichnet man als Radikalkur (radical cure).

 

Verschiedene Wirkstoffklassen stehen zur Verfügung: 4- und 8-Aminochinoline, Arylaminoalkohole, Antifolate, Artemisinin-Derivate, Atovaquon und einige Antibiotika. Zur ausführlicheren Beschreibung der Wirk- und Resistenzmechanismen der Malariatherapeutika siehe (2).

 

4-Aminochinoline

 

Prototyp der 4-Aminochinoline ist Chloroquin, das 1934 als Resochin® bei Bayer entwickelt wurde. Nach dem Zweiten Weltkrieg wurde Chloroquin zu dem Malariamittel schlechthin: wirksam, gut verträglich und überall verfügbar. So hatte es einen wichtigen Anteil an der Zurückdrängung der Infektion in den 1950er- und 1960er-Jahren. Heute sind jedoch fast alle P.-falciparum-Parasiten resistent gegen Chloroquin; daher ist es weder zur Prophylaxe noch zur Therapie dieser Malaria einsetzbar. Dagegen sind P. ovale und P. malariae noch weitgehend und P. vivax überwiegend empfindlich gegen Chloroquin. Chloroquin-resistente P.-vivax-Stämme sind vermutlich in Neuguinea entstanden und breiten sich zurzeit über die indonesische Inselwelt aus.

 

In therapeutischen Dosen ist Chloroquin gut verträglich. Jedoch ist die therapeutische Breite gering, sodass es bei höheren Gaben schnell zu toxischen Effekten kommen kann. Bei kumulativen Dosen von mehr als 100 g, zum Beispiel zur Prophylaxe bei Daueraufenthalten in Malariagebieten, besteht die Gefahr von Netzhautschäden.

Amodiaquin ist gegen einige (aber nicht alle) Chloroquin-resistente Parasiten wirksam. Bei längerer Anwendung führen reaktive Metaboliten zu lebensbedrohlichen Schäden an Leber und blutbildendem System. Daher kann Amodiaquin allenfalls zur kurzfristigen Therapie, jedoch niemals zur Prophylaxe verwendet werden. Amodiaquin ist in Europa nicht mehr erhältlich, jedoch in vielen außereuropäischen Ländern wegen seines geringen Preises und seiner Wirkung auf schwach Chloroquin-resistente Parasiten noch weit verbreitet.

 

8-Aminochinoline

 

Der einzige therapeutisch verwendete Vertreter der 8-Aminochinoline ist Primaquin. Es hat nur eine schwache Wirkung auf erythrozytäre Stadien, wirkt aber gut sowohl auf die primären Leberstadien als auch auf die hepatischen Dauerformen von P. vivax und ovale. Primaquin ist die einzige Substanz zur Eradikation dieser hepatischen Dauerformen.

 

Die häufig empfohlene Standardtherapie von 15 mg/d über 14 Tage reicht oft nicht aus, um Hypnozoiten sicher zu beseitigen. Eine Verdopplung der Dosis auf 30 mg/d steigert die Erfolgsquote deutlich. Aufgrund seiner Wirkung auf die primären Leberstadien ist Primaquin auch zur kausalen Prophylaxe geeignet, für diese Indikation aber nicht zugelassen.

 

Bei Personen mit erblichem Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann Primaquin zu einer schweren Hämolyse führen. Vor einer Anwendung ist daher unbedingt der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Status zu bestimmen. In Deutschland ist Primaquin zwar zugelassen, aber nicht erhältlich.

 

Arylaminoalkohole

 

Chinin ist der Prototyp der Arylaminoalkohole und kommt natürlicherweise in der Rinde des Chinabaums vor. Synthetische Stoffe sind Mefloquin und Lumefantrin.

 

Obwohl Chinin schon seit mehr als 300 Jahren verwendet wird, ist es immer noch gegen die meisten Malaria-Parasiten wirksam. Im südostasiatischen Raum finden sich allerdings vermehrt Chinin-resistente Falciparum-Parasiten. Zur Ausheilung einer Malaria mit Chinin allein ist die Gabe der Substanz über mindestens sieben Tage erforderlich. Alle Patienten, die so behandelt werden, leiden an einem Komplex von Nebenwirkungen, unter anderem mit Tinnitus, Schwindel, Übelkeit und Kopfschmerzen, der als Cinchonismus bezeichnet wird. Auch fördert der bittere Geschmack nicht gerade die Compliance. Während der Cinchonismus zwar unangenehm, aber nicht gefährlich und zudem reversibel ist, sind Hypoglykämien (durch Insulinfreisetzung) und Arrhythmien potenziell lebensbedrohlich und daher von weitaus größerer klinischer Bedeutung.

 

Chinin wird allein oder in Kombination mit Doxycyclin oder Clindamycin zur peroralen Therapie der unkomplizierten Malaria verwendet (Tabelle 1). Intravenös wird es zur Behandlung der schweren Malaria eingesetzt und ist in Deutschland die einzige Substanz, die für diese Indikation zugelassen ist. In diesen Fällen wird immer mit Doxycyclin oder Clindamycin kombiniert. Chinin wird in Deutschland nicht mehr vertrieben und muss daher aus dem Ausland beschafft werden.

Tabelle 1: Therapie der Malaria für Erwachsene

Wirkstoff Dosierung
Chinin zu Beginn: 7 mg/kg KG über 30 Min.,
danach: 10 mg/kg KG über 4 Std., 3 x täglich für 7 Tage
orale Dosierung: 3 x 10 mg/kg KG
Doxycyclin
(nur in Kombination mit Chinin)
100 mg i. v. oder oral, 2 x täglich für 7 Tage
Clindamycin
(nur in Kombination mit Chinin)
2 x 10 mg/kg KG, 2 - 3 x täglich für 7 Tage
Chloroquin zu Beginn: 10 mg/kg KG, nach 6, 24, 48 Stunden 5 mg/kg KG
Artemether/Lumefantrin zu Beginn: 80 mg/480 mg (4 Tbl. Riamet®),
nach 8 Stunden: 80 mg/480 mg
Tag 2: 2 x 80 mg/480 mg
Tag 3: 2 x 80 mg/480 mg
Atovaquon/Proguanil 1000 mg/400 mg täglich für 3 Tage (je 4 Tbl. Malarone®)
Primaquin 30 mg/Tag über 14 Tage

Mefloquin (Lariam®) ist ein synthetischer Arylaminoalkohol, der aufgrund seiner langen Eliminationshalbwertszeit von 14 bis 22 Tagen häufig zur Prophylaxe eingesetzt wird (Tabellen 2 und 3). Die Substanz muss nur einmal wöchentlich eingenommen werden und wirkt gegen die meisten Chloroquin-resistenten Parasiten. Mefloquin-Resistenz findet man vor allem in Südostasien, aber auch in Afrika und Südamerika. Bei der prophylaktischen Einnahme kann es zu neuropsychiatrischen Nebenwirkungen wie Schlaflosigkeit, Depressionen, Angstzuständen und Panikattacken kommen. In kontrollierten Studien lässt sich tatsächlich eine im Vergleich zu anderen Prophylaktika höhere Inzidenz solcher Nebenwirkungen nachweisen, doch ist das Problem insgesamt weitaus geringer als manch reißerischer Artikel in der Laienpresse glauben machen will. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Man nimmt an, dass aufgrund geschlechtsspezifischer Unterschiede in der Ausstattung der Blut-Hirn-Schranke mit Transportproteinen die zentralen Mefloquin-Konzentrationen bei Frauen höher sind.

Tabelle 2: Chemoprophylaxe bei Erwachsenen

Wirkstoff(e) Dosis Beginn (vor Einreise) Ende (nach Rückkehr)
Atovaquon/Proguanil 250 mg Atovaquon plus
100 mg Proguanil täglich
1 bis 2 Tage 1 Woche
Mefloquin 250 mg pro Woche 2 bis 3 Wochen 4 Wochen
Doxycyclin
(für diese Indikation nicht zugelassen)
100 mg täglich 1 bis 2 Tage 4 Wochen

Mefloquin ist kontraindiziert bei Personen mit neuropsychiatrischen Erkrankungen oder Mefloquin-Nebenwirkungen in der Vorgeschichte. Gleiches gilt sicherheitshalber bei allen Tätigkeiten, bei denen eine uneingeschränkte psychomotorische Leistungsfähigkeit gegeben sein muss, zum Beispiel beim Fliegen, Bergsteigen oder Tauchen. Mefloquin ist das erythro-Racemat von [2,8-bis(Trifluormethyl)chinolin-4-yl]-piperidin-2-ylmethanol, wobei das (-)-erythro-Mefloquin für die neuropsychiatrischen Nebenwirkungen verantwortlich gemacht wird. Klinische Studien sollen klären, ob reines (+)-erythro-Mefloquin frei von diesen Nebenwirkungen ist.

Tabelle 3: Chemoprophylaxe bei Kindern

Wirkstoff(e) * * * * * *
< 6 kg 6-10 10-16 16-25 25-45 > 45
Proguanil/Atovaquon
62,5/25 mg
- - 1 1 ½ 2 bis 3 1 Erwachsenen-
tablette
Mefloquin 250 mg - ¼ ¼ ½ ¾ 1
Doxycyclin 100 mg** - - - - 1 1

*) Dosierung (in Tabletten) nach kg Körpergewicht

**) in Deutschland nicht für diese Indikation zugelassen; nur für Kinder ab 12 Jahren

Nimmt man Mefloquin zur Malariaprophylaxe ein, beginnt man damit zwei bis drei Wochen vor der Einreise in das gefährdete Gebiet. Da die Nebenwirkungen meist schon zu Beginn auftreten, bleibt dann noch genügend Zeit, um auf ein anderes Medikament umzusteigen.

 

Lumefantrin ist ein weiterer synthetischer Arylaminoalkohol und strukturell mit Halofantrin verwandt. Halofantrin wird aufgrund potenziell tödlicher kardialer Nebenwirkungen (Arrhythmien) in Deutschland nicht mehr vertrieben. Lumefantrin zeigt dagegen keine arrhythmogene Potenz. Die Substanz ist schlecht wasserlöslich und lipophil; die Bioverfügbarkeit schwankt interindividuell stark. Eine ausreichende Resorption wird nur bei gleichzeitiger Aufnahme von Nahrungsfetten, am besten in Form von Milch, erreicht. Lumefantrin wird ausschließlich in Kombination mit Artemether (Riamet®) angewendet (Tabelle 1).

 

Antifolate

 

Hier ist vor allem die Kombination des Dihydropteroat-Synthase-Inhibitors Sulfadoxin mit dem Dihydrofolat-Reduktase-Inhibitor Pyrimethamin (Fansidar®) zu nennen. Bei längerer Einnahme zur Prophylaxe traten die typischen Langzeitnebenwirkungen von Sulfonamiden wie allergische Reaktionen und Knochenmarksdepression auf; daher ist das Medikament in Deutschland nicht mehr erhältlich.

 

Resistenzen gegen Antifolate sind weltweit verbreitet, wobei die Empfindlichkeit der Parasiten regional sehr schwankt. In manchen Regionen sind die Parasiten komplett resistent. Trotzdem ist die Kombination wegen ihres niedrigen Preises in Afrika noch weit verbreitet.

 

Artemisinin und Derivate

 

Artemisinin ist ein Inhaltsstoff des einjährigen Beifuß (Artemisia annua). Da es sich weder in Wasser noch in Öl gut löst, werden partialsynthetische Derivate des Dihydroartemisinins verwendet.

 

Artemether, das Methylacetal des Dihydroartemisinins, ist lipophiler als die Ausgangsubstanz und weist eine ausreichende orale Bioverfügbarkeit auf. Es wird schnell zu Dihydroartemisinin metabolisiert, das innerhalb von Stunden aus dem Blut eliminiert wird. In Deutschland ist Artemether ausschließlich in Kombination mit Lumefantrin (Riamet®) erhältlich.

 

Artesunat ist ein Halbester aus Dihydroartemisinin und Bernsteinsäure. Es ist gut wasserlöslich und kann daher auch parenteral appliziert werden. Im Blut wird Artesunat innerhalb von Minuten unter Freisetzung von Dihydroartemisinin hydrolysiert, das schnell mit einer Halbwertszeit von 40 Minuten aus dem Kreislauf verschwindet. In Deutschland ist bisher kein Artesunat-Präparat zugelassen.

 

Artemisinine sind die schnellsten und wirksamsten Malariamittel, die heute bekannt sind. Sie sind die Grundlage der allgemein als Standard akzeptierten Artemisinin-basierten Kombinationstherapie (ACT: artemisinine based combination therapy). Aufgrund ihrer kurzen Halbwertszeit müssten Dihydroartemisinin-Derivate allein mindestens über sieben Tage gegeben werden, was sich praktisch kaum durchsetzen lässt. Daher werden sie häufig mit Wirkstoffen mit längeren Halbwertszeiten kombiniert (Lumefantrin, Mefloquin, Amodiaquin, Sulfadoxin/Pyrimethamin). Nach spätestens drei Tagen ist Dihydroartemisinin vollständig aus dem Kreislauf verschwunden, und man führt praktisch eine Monotherapie mit dem Kombinationspartner durch. Dessen Fähigkeit, die vom Dihydroartemisinin übrig gelassenen Parasiten zu eliminieren, entscheidet über den Erfolg der Therapie.

Artemisinine gelten als gut verträglich. Die in Tierversuchen beobachteten neurotoxischen Wirkungen konnten beim Menschen nicht bestätigt werden. In der letzten Zeit gab es mehrere alarmierende Berichte über Patienten, die unter ACT eine deutlich verzögerte Elimination der Parasiten aufwiesen, was normalerweise auf den Beginn einer Resistenzentstehung hindeutet.

 

Atovaquon und Proguanil

 

Atovaquon ist ein Breitbandantiprotozoikum mit guter Wirkung gegen Malariaparasiten. Allerdings entstanden unter der Monotherapie sehr schnell Resistenzen, weshalb es nur noch in Kombination mit Proguanil eingesetzt wird (Malarone®). Beide Substanzen wirken synergistisch auf die Atmungskette der Parasiten. Die Wahrscheinlichkeit, dass unter der Kombitherapie Resistenzen entstehen, ist drastisch vermindert. Bis jetzt wurden nur einzelne Fälle nachgewiesen.

 

Die Kombination Atovaquon/Proguanil wird zur Prophylaxe und zur Therapie der unkomplizierten Malaria eingesetzt (Tabellen 1, 2 und 3). Zur Prophylaxe ist es nur für einen Zeitraum von vier Wochen zugelassen. Die Studien geben allerdings keine Hinweise, dass eine längere Anwendung nicht auch möglich wäre. Wie Lumefantrin ist auch Atovaquon sehr lipophil. Dementsprechend ist die Bioverfügbarkeit schwankend und hängt von der gleichzeitigen Aufnahme fettreicher Nahrung (Milch) ab.

 

Antibiotika

 

Viele klassische Antibiotika wirken auch gegen Malariaparasiten, da diese in einem speziellen Organell, dem Apikoplasten, noch einen prokaryotischen Proteinbiosyntheseapparat haben. Antibiotika zeigen meist einen sogenannten verzögerten Wirktyp (delayed death). Dies bedeutet, dass eine klinische Wirksamkeit erst nach vier Tagen auftritt, was für die Therapie der akuten Malaria entschieden zu spät ist. Deshalb werden Antibiotika zur Therapie ausschließlich in Kombination mit einer schneller wirksamen Substanz, meist Artesunat oder Chinin, gegeben. Bisher sind keine klinisch relevanten Resistenzen gegen Antibiotika aufgetreten. Daher sind diese in der Lage, alle Parasiten, die möglicherweise der schneller wirksamen Substanz entkommen sind, zuverlässig zu beseitigen.

 

Doxycyclin wird in Kombination mit Artesunat oder Chinin sowohl zur peroralen Therapie der unkomplizierten als auch zur parenteralen Therapie der schweren Malaria verwendet. Obwohl für diese Indikation nicht zugelassen, wird Doxycyclin auch zur Prophylaxe eingenommen, wenn Mefloquin-Resistenz oder -Kontraindikationen vorliegen (Tabellen 2 und 3). Wegen der Komplexbildung mit Calciumionen und der daraus folgenden Einlagerung in wachsende Knochen und Zähne darf die Substanz (außer bei lebensbedrohlichen Zuständen) weder Schwangeren noch Kindern unter acht Jahren verabreicht werden. Unter der Einnahme von Doxycyclin kann es zu phototoxischen Reaktionen kommen. Daher ist die tropische Mittagssonne zu meiden und auf ausreichenden Sonnenschutz zu achten.

 

Bei Frauen traten unter länger andauernder Doxycyclin-Gabe vermehrt Vaginalmykosen auf. Es empfiehlt sich, die Kundinnen bereits vor der Reise mit entsprechenden Antimykotika auszustatten.

 

Clindamycin wird wie Doxycyclin in Kombination mit Artesunat oder Chinin sowohl zur peroralen Therapie der unkomplizierten als auch zur parenteralen Therapie der schweren Malaria verwendet. Im Gegensatz zu Doxycyclin gilt es als sicher bei Schwangeren und kleinen Kindern. Aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit von zwei bis vier Stunden ist Clindamycin nicht zur Prophylaxe geeignet.

 

Hinweise zur Prophylaxe

 

Grundlage jeder Malaria-Vorbeugung ist eine Expositionsprophylaxe. Dazu gehören das Bedecken der Haut mit heller Kleidung, die Anwendung von Repellentien (DEET oder Picaridin) und Insektiziden, die Verwendung von imprägnierten Bettnetzen und der Aufenthalt in mückensicheren Räumen (Klimaanlagen). Eine gewissenhafte Expositionsprophylaxe verringert das Risiko, an Malaria zu erkranken, deutlich. Sollte dies nicht ausreichen, ist zusätzlich eine Chemoprophylaxe indiziert (Abbildung 2). In der Regel handelt es sich um eine Suppressionsprophylaxe; das heißt, dass die Infektion nicht verhindert wird, sondern nur die klinisch relevanten Blutstadien bekämpft werden.

Die Internetseiten der Deutschen Tropenmedizinischen Gesellschaft (www.dtg.org) bieten die ausführlichsten, ständig aktualisierten Informationen zur Malariaprophylaxe. Länderlisten geben räumlich und zeitlich differenziert Auskunft über das Malariarisiko und die empfohlene Prophylaxe. Vereinfacht kann der Apotheker folgende Empfehlungen zur Chemoprophylaxe geben (Abbildung 2):
 

  • Wo eine Chemoprophylaxe notwendig ist, ist auch mit Chloroquin-resistenten Parasiten zu rechnen. Chloroquin, auch in Kombination mit Proguanil, hat daher keinen Platz mehr in der Chemoprophylaxe.
  • Bei Aufenthalten bis zu vier Wochen verwendet man Atovaquon/Proguanil, bei längeren Aufenthalten Mefloquin unter Beachtung der Resistenzlage und der Kontraindikationen.
  • Doxycyclin ist die Alternative zu Mefloquin in Gebieten mit Mefloquin-Resistenz oder beim Vorliegen von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit.

 

Stand-by-Therapie in der Kritik

 

Ausschließlich in den Leitlinien der deutschsprachigen Fachgesellschaften gibt es die »notfallmäßige Selbstbehandlung« (Stand-by-Therapie). Das bedeutet: Der Reisende führt ein Malariamittel mit sich (natürlich ein anderes als das, das er zur Prophylaxe verwendet) und nimmt es ein, wenn Fieber nach mehr als sieben Tagen Aufenthalt in dem gefährdeten Gebiet auftritt und innerhalb von 24 Stunden keine qualifizierte Hilfe erreicht werden kann. Praktischerweise kommen für diese Indikation Artemether/Lumefantrin und Atovaquon/Proguanil infrage, Letzteres natürlich nur, wenn es nicht schon zur Prophylaxe verwendet wurde.

 

International wird die notfallmäßige Selbstbehandlung sehr kritisch gesehen, da Untersuchungen gezeigt haben, dass die Trefferquote sehr gering ist. Häufig nahmen die Reisenden die Tabletten ein, obwohl keine Malaria vorlag. Mindestens genauso häufig wurde die Einnahme unterlassen, obwohl der Patient an Malaria erkrankt war.

 

Je nach Malaria-Erreger, Schwere der Erkrankung und Resistenzlage werden unterschiedliche Medikamente zur Therapie eingesetzt (Abbildung 3, Dosierung siehe Tabelle 1).

Mittel der Wahl zur peroralen Therapie der unkomplizierten Malaria ist die Kombination Artemether/Lumefantrin (Riamet®). Weiterhin können auch Atovaquon/Proguanil (Malarone®) oder Chinin in Kombination mit Doxycyclin oder Clindamycin verwendet werden.

 

Therapie nach Malariaerreger

 

Intravenöses Chinin in Kombination mit Doxycyclin oder Clindamycin ist in Deutschland die einzige zugelassene Therapie der komplizierten Malaria. Es gibt zumindest eine große Studie aus dem asiatischen Raum, die bei Erwachsenen mit schwerer Malaria einen Überlebensvorteil erkennen lässt, wenn sie Artesunat intravenös bekommen. In Deutschland gibt es jedoch noch kein zugelassenes Artesunat-Präparat. Die Entwicklung läuft; eine Phase-II-Studie ist abgeschlossen, weitere Studien sind geplant. Will man trotzdem mit Artesunat behandeln, muss man auf ein chinesisches Präparat zurückgreifen, das nicht gemäß der westlichen Regularien hergestellt wurde. In jedem Fall würde man Artesunat mit Doxycyclin oder Clindamycin kombinieren.

 

Die Vivax-Malaria kann in der Regel mit Chloroquin therapiert werden. Bei Verdacht auf Chloroquin-Resistenz (Neu-Guinea und Teile Indonesiens) stehen Artemether/Lumefantrin, Atovaquon/Proguanil oder Chinin zur Verfügung. Nach Ausschluss eines Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangels erfolgt die Eradikation der Hypnozoiten mit Primaquin.

 

P. ovale ist empfindlich gegen Chloroquin. Wie bei der Vivax-Malaria werden die Hypnozoiten damit nach Ausschluss eines Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangels eradiziert.

 

P. malariae ist meist gegen Chloroquin empfindlich. Es gibt jedoch einen Bericht über resistente P.-malariae-Parasiten aus dem indonesischen Raum. Alle anderen Malariamittel sollten dann aber wirksam sein.

 

Zur Therapie der Knowlesi-Malaria können prinzipiell alle gängigen Malariatherapeutika inclusive Chloroquin verwendet werden. Da Affen keinen Zugang zu Malariamitteln haben, sind ihre Parasiten noch gegen alle Therapeutika empfindlich.

 

Vor allem im tropischen Afrika sind Schwangere und Kinder unter fünf Jahren am schwersten von der Malaria betroffen. Die Datenlage zur Sicherheit der Malariatherapeutika ist besonders für Schwangere spärlich. Daher meidet man oft die neueren Substanzen, was wiederum die Datenlage nicht verbessert. Häufig gibt es auch deutliche Unterschiede zwischen den Toxizitätsstudien an Tieren und klinischen Erfahrungen beim Menschen.

 

Schwangere auf Reisen

 

Wollen schwangere Frauen und kleine Kinder aus Europa in Malariagebiete reisen, ist sehr kritisch zu hinterfragen, ob diese Reise wirklich unvermeidbar ist. Eine Malaria in der Schwangerschaft stellt ein hohes Risiko für Mutter und Kind dar!

 

Alle Tetracycline und Primaquin sind in der Schwangerschaft kontraindiziert. Chloroquin und die Kombination Chloroquin/Proguanil gelten als sicher; aufgrund der Resistenzlage ist eine Chemoprophylaxe mit diesen Substanzen jedoch nur noch in wenigen Gebieten sinnvoll. Allgemein gilt auch die Chemoprophylaxe mit Mefloquin im zweiten und dritten Trimenon als vertretbar.

 

Zur Therapie der unkomplizierten Malaria empfiehlt die WHO im ersten Trimenon Chinin und für den Rest der Schwangerschaft eine Artemisinin-basierte Kombination. Bis jetzt gibt es keine Hinweise, die gegen Artemisinin im ersten Trimenon sprechen. Jedoch sind die Fallzahlen zu gering für eine sichere Aussage. Clindamycin gilt als sicher in der Schwangerschaft. /

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Der Autor

Martin Schlitzer studierte Pharmazie und Chemie an der Philipps-Universität, Marburg, wo er 1993 in Pharmazeutischer Chemie promoviert wurde und sich im Jahr 2000 für dieses Fach habilitierte. Von 2001 bis 2006 war er Professor an der Ludwig-Maximilians-Universität, München. Seit April 2006 ist Schlitzer als Professor für Pharmazeutische Chemie an der Philipps-Universität, Marburg, tätig. Seine Forschungsinteressen konzentrieren sich hauptsächlich auf die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen Infektionserkrankungen, speziell gegen Malaria.

 

Professor Dr. Martin Schlitzer

Institut für Pharmazeutische Chemie

Philipps-Universität

Marbacher Weg 6

35037 Marburg

schlitzer(at)staff.uni-marburg.de

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