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Therapeutische Vakzine gegen Krebs

08.04.2008
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Therapeutische Vakzine gegen Krebs

Von Gudrun Heyn, Berlin

 

Das menschliche Immunsystem kann bösartige Tumorzellen erkennen und kontrollieren. Bald könnte es dabei Hilfe bekommen. Weltweit sind Impfstoffe in der Entwicklung, die sich gegen verschiedene Krebsarten richten.

 

Wenn es gelingt, die körpereigene Immunabwehr gegen entartete Zellen zu mobilisieren, können bösartige Tumore und ihre Metastasen gezielt und im Vergleich zu Chemo- oder Strahlentherapie nebenwirkungsarm angegriffen werden. Noch befinden sich die meisten Untersuchungen zum therapeutischen Impfen an der Schnittstelle zwischen präklinischer Forschung und klinischer Entwicklung. Dabei haben sich die ersten Impfstoffe bereits in Tiermodellen erfolgreich bewährt. In Phase-1-Studien werden nun ihre Verträglichkeit und ihre Wirkung beim Menschen überprüft.

 

»Dass Tumorzellen einer Immunkontrolle unterliegen, konnte schon vor einigen Jahren an Mäusen bewiesen werden«, sagte Professor Dr. Dirk Jäger vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen in Heidelberg auf dem 28. Deutschen Krebskongress in Berlin. Bei diesen Tieren lassen sich durch Methylphenantren Sarkome induzieren. Dosisabhängig entwickelt ein Teil der Mäuse die malignen mesenchymalen Tumore, andere bleiben gesund und haben eine normale Lebenserwartung. Blockiert man aber bei den gesunden Tieren die natürliche Immunantwort, erkranken die Mäuse ebenfalls an Sarkomen. Dies zeigt, dass sie eine spontane Immunantwort gegen den Tumor hatten.

 

Auch bei krebskranken Menschen lassen sich zumindest bei einem Teil der Patienten spontane T-Zell-Antworten nachweisen. So zeigen bis zu 40 Prozent der Patienten mit Tumorentitäten wie Mamma-, Pankreas- und Kolonkarzinom, malignem Melanom oder Kopf-Hals-Tumoren immunologische Reaktionen auf den Tumor. In einer Studie konnte nun sogar die klinische Relevanz solch einer spontanen Immunantwort überprüft werden. Die Krebspatienten, die eine spezifische Immunantwort ausbildeten, hatten eine signifikant niedrigere Sterberate als Patienten ohne spontane T-Zell-Antwort.

 

Eine wesentliche Rolle in der Tumorabwehr spielen die zytotoxischen T-Zellen. Wenn die Killerzellen durch antigenpräsentierende Zellen (APC) aktiviert werden, können sie die an der Tumorzelloberfläche durch HLA-Klasse-1-Moleküle präsentierten Antigene erkennen und in der Folge die Tumorzellen töten. Bei aktiven Immuntherapiestrategien versuchen Mediziner nun, dieses Prinzip therapeutisch nutzbar zu machen und im Patienten selbst eine Immunantwort zu induzieren. Ziel ist eine integrierte Immunantwort, bei der Antikörper-Reaktionen und zelluläre Reaktionen mit Killerzellen (CD8+-Zellen) und T-Helferzellen (CD4+-Zellen) ausgelöst werden.

 

Um gute Ansprechraten zu erreichen, muss der Tumor das Zielantigen einer Vakzine homogen exprimieren. Doch Normalgewebe sollte das Zielantigen möglichst nicht präsentieren, denn nur so lassen sich unerwünschte Autoimmunreaktionen vermeiden. Beim malignen Melanom etwa sind einige solcher Antigene schon seit Jahren bekannt. Bei den Differenzierungsantigenen, wie Tyrosinase oder RAB 38, handelt es sich um Oberflächenantigene, die für eine bestimmte Differenzierungsstufe von Tumorzellen charakteristisch sind. Die zweite Gruppe umfasst sogenannte Cancer-Testis-Antigene, wie NY-ESO-1 oder MAGE. Da ihre Expression im Normalgewebe üblicherweise nur auf die Keimzellen im Testis (Hoden) und Ovar beschränkt ist und sie dort nicht auf HLA (Human Leucocyte Antigen)-Molekülen präsentiert werden, sind sie ebenso tumorspezifisch wie Differenzierungsantigene. Über 100 Cancer-Testis-Antigene sind heute bekannt und in verschiedenen Tumorarten nachgewiesen.

 

Um eine Antigen-spezifische Immunantwort zu erzeugen, kann eine Impfung mit einem gesamten Antigen (Protein), mit Bruchstücken des Antigens (Peptid), mit DNA/RNA oder speziellen Viren durchgeführt werden. Im Nordwestkrankenhaus in Frankfurter am Main wurden beispielsweise bereits Impfstoffe mit Proteinen, Peptiden und Vektor-DNA bei Melanompatienten in Phase-1-Studien getestet. Dabei zeigte sich, dass die Toxizität der Vakzinen im Vergleich zu den üblichen Krebstherapien sehr gering ist. Auch war es möglich, die gewünschte T-Zell-Antwort zu induzieren. So konnte bei Patienten mit NY-ESO-1 positiven Tumoren durch ESO-Peptide NY-ESO-1 spezifische T-Zellantworten ausgelöst werden.

 

Ausgebremste Vakzinen

 

Von den Impfungen profitierten bis zu 40 Prozent der Patienten. Symptomatische Tumorbeschwerden gingen zurück und bei einigen Patienten stagnierte die Progression über mehrere Jahre. »Doch die Ergebnisse dieser Studien sind nicht besser als das, was man heute mit einer Chemotherapie erreichen kann«, sagte Professor Dr. Elke Jäger vom Frankfurter Nordwestkrankenhaus. Nur solche Patienten haben einen klinischen Benefit, deren Tumor über den Verlauf der Impfung massiv von zytotoxischen T-Zellen besiedelt wird. Dies ist jedoch nur bei einem Teil der Geimpften der Fall.

 

Warum nicht alle Krebspatienten ansprechen, dafür gibt es viele Gründe. So infiltrieren zytotoxische T-Zellen nur die Tumore gleichmäßig, die HLA-Moleküle homogen exprimieren. Dort, wo keine Expression stattfindet, sammeln sich auch keine CD8+-Zellen an. Eine besondere Rolle für den Benefit spielen zudem die körpereigenen regulatorischen T-Zellen. Normalerweise ist es ihre Aufgabe, überschießende Immunreaktionen zu verhindern und Autoimmunprozesse unter Kontrolle zu halten. Bei einer Vakzinierung können sie aber den negativen Effekt haben, dass sie die Wirkung der Impfung unterdrücken.

 

Dies zeigte sich beispielsweise auch in einer Pilotstudie mit tumorreaktiven Gedächtnis-T-Zellen am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ). Immunologisch aktive T-Zellen ließen sich nach der Impfung zwar im Knochenmark aller zwölf Brustkrebspatientinnen nachweisen, aber im Blut waren sie nur bei der Hälfte von ihnen vorhanden. »Wenn man nun regulatorische T-Zellen vor der Vakzinierung aus dem Blut entfernt, dann zeigt sich bei sehr viel mehr Patienten eine Immunreaktion, die im Blut ankommt«, sagte Dr. Phillipp Beckhove vom DKFZ. Zudem treten zehnfach höhere Konzentrationen immunologisch aktiver T-Zellen auf, die nun über den Blutkreislauf Tumor und Metastasen erreichen können.

 

In diesem Zusammenhang gibt es auch Untersuchungen aus den USA. Dabei inhibierten die Forscher bei Melanompatienten die Aktivität der regulatorischen T-Zellen durch den Antikörper CTLA-4 und maßen anschließend die spontane Immunantwort. Noch ist die Fallzahl der untersuchten Patienten viel zu klein, um gesicherte Aussagen zuzulassen, doch die Hoffnung auf eine neue erfolgreiche Therapieoption ist groß. So zeigten sich nach der Behandlung mit CTLA-4 spontane T-Zell-Antworten auf das Tumorantigen NY-ESO-1. Der Tumor wurde angegriffen, ohne dass eine Impfung nötig war. In anderen Studien konnte nachgewiesen werden, dass es möglich ist, mit dem Antikörper komplette Remissionen über Jahre und bei wenigen Patienten auch Heilungen zu erreichen.

 

Costimulierende Signale

 

Ein anderer Ansatz, um die Ergebnisse des therapeutischen Impfens zu verbessern, ist der Einsatz zusätzlicher costimulierender Signale. So ist bekannt, dass die reine Präsentation von Antigenen in Lymphsystem und Knochenmark durch antigenpräsentierende Zellen in der Regel nicht ausreicht, um T-Zellen tatsächlich zu aktivieren. Nur wenn die APC neben dem Antigen auch costimulatorische Proteine, wie CD80 oder CD86, auf ihrer Oberfläche zeigen, kommt es zu einer vollständigen spezifischen Immunantwort.

 

Wie Vakzine immunogener zu machen sind, wird beispielsweise an der Universität Tübingen untersucht. Dr. Brigitte Gückel und ihre Kollegen setzten in einer Studie mit metastasierten Mammakarzinom-Patientinnen ganze Tumorzellen als Vakzine ein. Zwar sind tumorzellbasierte Impfstoffe in der Regel Antigen-undefiniert, haben aber den Vorteil, dass die Tumorzelle selbst eine Vielzahl von Antigenen mitbringt. Gückel veränderte die Tumorzellen durch Gentransfer so, dass sie das costimulatorische Molekül CD80 exprimieren können und so antigenpräsentierenden Zellen ähneln. Die Vakzine selbst besteht aus 10 Millionen solcher genveränderten, immortalisierten Tumorzellen und wird viermal im Abstand von jeweils zwei Wochen und dann viermal im Abstand von vier Wochen intradermal verabreicht. Bisher sind 130 Impfungen ohne schwere Nebenwirkungen durchgeführt worden. Wie bei allen grippeähnlichen Impfungen können jedoch Knochenschmerzen, Fieber und Hautreaktionen am Impfort auftreten. Von 15 Patientinnen waren sechs progredient, aber acht konnten durch die Therapie stabilisiert werden. Außerdem ist die Patientin mit der geringsten Tumorlast seit fünf Jahren tumorfrei. Geplant ist nun, die Therapie auch in früheren Erkrankungsstadien einzusetzen und sie mit anderen Therapien zu kombinieren.

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