Hoffnung auf neuen Ansatz für die HIV-Impfung

Nach wie vor ist es nicht gelungen, einen Impfstoff gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) herzustellen. Viele Strategien wurden ausprobiert, aber alle scheiterten. Aus den drei jetzt publizierten Arbeiten lassen sich möglicherweise neue Ideen für die Entwicklung eines HIV-Impfstoffs ableiten. In allen drei Studien wurde das simiane Immundefizienzvirus (SIV) verwendet, ein HIV-ähnliches Virus, das Affen befällt und als Ursprung von HIV gilt.

Alle drei Studien zeigen überzeugend, dass eine eher ungewöhnliche Präsentation eines für das Virus spezifischen Antigens über einen Haupthistokompatibilitätskomplex E (MHC-E) erfolgen muss, um einen Schutz vor einer Infektion mit SIV zu entfalten. Erst dann wird die Synthese spezifischer zytotoxischer CD8-T-Zellen induziert, die SIV-infizierte Zellen attackieren.

Der nicht klassische humane Leukozyten-Antigen E-Komplex (HLA-E) gehört zum MHC-E. Er aktiviert die Synthese von natürlichen Killerzellen (NK) und von zytotoxischen CD8-T-Zellen. Diese Aktivierung ist selten, da neben HLA-E in der Regel auch HLA-Klasse-Ia-Moleküle aktiviert werden. Da die HLA-I-Antwort dominant ist, wird eine NK-Zell-vermittelte Zelllyse verhindert, wenn sowohl klassische HLA-Klasse-Ia-Moleküle als auch die untypischen HLA-E-Moleküle exprimiert werden.

Erstaunlicherweise findet man bei Rhesus-Makaken regelmäßig MHC-E-spezifische T-Zell-Antworten, wenn diese mit einer bestimmten Gruppe von Rhesus-Cytomegaloviren (68-1 RhCMV) immunisiert wurden. MHC-Ia-Moleküle präsentieren unter diesen Bedingungen keine Antigenfragmente.

Marieke Verweij und Kollegen vom Vaccine and Gene Therapy Institute and Oregon National Primate Research Center in Beaverton, USA, konnten in »Science« zeigen, dass das Peptid VMAPRTLLL (VL9), wenn dessen kodierende Sequenz in das Gen für das Rh67-Protein eines Rhesus-Cytomegalovirus (RhCMV) integriert wurde, den intrazellulären MHC-E-Transport und die Erkennung von RhCMV-infizierten Fibroblasten durch MHC-E-restringierte CD8-T-Zellen fördert. Diese Immunantworten vermitteln einen Replikationsstopp von SIV in 50 bis 60 Prozent der Affen.

Deletiert oder mutiert man hingegen das virale VL9-Peptid, wird die MHC-E-vermittelte CD8-T-Zell-Bildung aufgehoben. Zwar werden auch unter diesen Bedingungen CD8-T-Zellen gebildet. Deren Bildung wird jedoch ausschließlich von MHC-II-restringierten Epitopen und nicht von MHC-E-Epitopen induziert.

Diese CD-8-T-Zellen sind nicht in der Lage, einen Schutz vor einer Infektion mit SIV zu vermitteln. Das zeigt, dass das durch Rh67 ermöglichte direkte Priming von MHC-E-restringierten T-Zellen entscheidend für die Wirksamkeit eines Impfstoffs auf Basis eines RhCMV/SIV-Vektors ist.

Daniel Malouli und Kollegen von demselben Forschungszentrum zeigen in »Science Immunology«, dass diese Antworten aus genetischen Umlagerungen in 68-1 RhCMV resultieren, die die Funktion von acht immunmodulatorischen Proteinen des Cytomegalovirus stören.

In eleganten Versuchen beweisen sie ihre Theorie. Denn korrigiert man die Mutationen in den Virusstämmen, geht die Fähigkeit verloren, durch MHC-E-präsentierte Antigene zytotoxische CD8-T-Zellen zu aktivieren.