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Hyposensibilisierung

Kausale Therapie für Allergiegeplagte

08.04.2008
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Hyposensibilisierung

Kausale Therapie für Allergiegeplagte

Von Carola Seifart

 

Mit den ersten Frühlingsblühern beginnt für Allergiker eine schwere Zeit. Medikamente können zwar die Symptome lindern, aber eine echte »Heilung« ist nicht in Sicht. Die einzige Methode, die gewisse Erfolgschancen hat, das Leiden ursächlich zu beheben, ist die spezifische Immuntherapie oder Hyposensibilisierung. Große Studien der letzten Jahre belegen, dass die Therapie bei ausgewählten Patienten gut wirksam ist.

 

Der Wiener Kinderarzt Clemens Peter Johann von Pirquet hat 1906 den Begriff der Allergie eingeführt. Er prägte das Wort für eine »veränderte Reaktivität« des Organismus und meinte damit, dass der Organismus bei einem zweiten oder weiteren Kontakt mit einem Fremdstoff, der per se nicht gefährlich oder krankheitsauslösend ist, eine krankhafte Reaktion zeigt. Typische klinische Erscheinungen solcher Überempfindlichkeiten oder Hypersensitivitätsreaktionen sind Hauterscheinungen wie Urtikaria oder Ekzeme sowie Heuschnupfen und Asthma bronchiale.

 

Allergische Erkrankungen gehören in den Industriestaaten zu den weitaus häufigsten Erkrankungen. In allen Altersklassen diagnostizieren Ärzte immer häufiger allergische Symptome. Dabei reicht die Spannweite der Diagnosen von der atopischen Dermatitis im Säuglings- und Kindesalter über Heuschnupfen bis hin zu allergischem Asthma bronchiale bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen. Auch Nahrungsmittelallergien gibt es in allen Altersklassen.

 

Besteht bei einem Menschen die Veranlagung für allergische Erkrankungen, spricht man von einer Atopie. Die meisten Atopiker entwickeln in verschiedenen Lebensabschnitten unterschiedliche Manifestationsformen von Allergien. Dieses Phänomen bezeichnen Allergologen als »allergischen Marsch«. So mag der Säugling mit atopischer Dermatitis dann im Kindesalter unter Heuschnupfen und als junger Erwachsener unter Asthma bronchiale leiden. Die verschiedenen Manifestationsformen treten in Abhängigkeit vom Lebensalter der betroffenen Person unterschiedlich häufig auf. Die atopische Dermatitis hat ihre höchste Prävalenz bei Kleinkindern, während die des allergischen Asthma bronchiale erst ab dem Kindergartenalter ansteigt. Die Prävalenz der Rhinokonjunktivitis steigt als Letzte an und beginnt meist erst im Schulalter mit einer deutlichen Zunahme in der Adoleszenz.

 

Erste Hinweise für eine Atopie können frühe ekzematöse Hautveränderungen bei Säuglingen sein oder spezifische Unverträglichkeiten von Nahrungsmittelbestandteilen wie Kuhmilch oder Hühnereiweiß. In Deutschland liegt die Prävalenz für allergische Erkrankungen im Schulalter jeweils bei etwa 10 Prozent für Asthma bronchiale, Heuschnupfen und atopische Dermatitis. Die Raten von Neurodermitis und symptomatischem Asthma bronchiale sinken im Erwachsenenalter wieder, während die Zahl derer, die unter Heuschnupfen leiden, weiter zunimmt.

 

Deutschland weit vorne

 

Den besten internationalen Vergleich erlaubt die International Study of Asthma and Allergies in Childhood 1998 (1). In 155 Zentren auf der ganzen Welt wurden Daten zum Auftreten von Asthma, Rhinokonjunktivitis und atopischer Dermatitis bei Kindern (9- bis 11-Jährige und 13- bis 14-Jährige) erhoben. Die Erkrankungen kamen in Ländern mit hohem britischen Bevölkerungsanteil und vergleichsweise hohem sozioökonomischen Standard häufiger vor. Mit Prävalenzen für Asthma, Rhinokonjunktivitis und atopischer Dermatitis zusammen von über 25 Prozent liegen Australien, England und Neuseeland an der Spitze. Deutschland landet gemeinsam mit Frankreich, Schweden, Japan und Kenia auf Platz 3 mit Häufigkeiten um 20 Prozent.

 

Allergische Erkrankungen werden immer häufiger. Soviel steht fest. Offen ist allerdings, warum. Nun hängt die Entstehung von allergischen Erkrankungen einerseits von der genetischen Prädisposition und andererseits von Umweltfaktoren ab. Für die deutliche Zunahme kann der genetische Pool kaum angeschuldigt werden, denn in einer bis zwei Generationen ändert dieser sich nicht so wesentlich. Daher müssen Umweltfaktoren eine wichtige Rolle spielen. Ein Faktor, der nachweislich von Bedeutung ist, wurde in der sogenannten Hygiene-Hypothese formuliert. Diese besagt, dass frühkindliche Stimuli des Immunsystems, beispielsweise Infektionen, das Immunsystem in eine »nicht allergene« Richtung lenken und dass das Fehlen einer frühen Immunstimulation das Auftreten von Atopien und Allergien begünstigt (2, 3). Mit anderen Worten: Zu viel Sauberkeit und Hygiene scheinen auch nicht gut zu tun.

 

Pollentoxin oder T-Zell-Toleranz

 

Menschen mit Allergien leiden zum Teil erheblich unter den Folgen ihrer Erkrankung. Die Immuntherapie kann zumindest bei ausgewählten Patienten daran etwas ändern. Kurz gesagt: Bei der Immuntherapie oder Hyposensibilisierung applizieren Allergologen den Patienten Allergenextrakte mit der Absicht, eine immunologische Toleranz zu erzeugen.

 

Diese Technik wurde 1911 erstmals zur Therapie des Heuschnupfens angewendet und 1925 berichteten mehrere Mediziner von der erfolgreichen Behandlung eines Asthma bronchiale mittels Immuntherapie. Initial glaubten die Wissenschaftler, es handele sich um eine Immunisierung gegen das »Pollentoxin«. Erst in den letzten 70 Jahren kam langsam Licht in den dunklen und ungeklärten Hintergrund der Wirkweise der spezifischen Immuntherapie. Zwischenzeitlich wurden verschiedene Auffassungen vertreten. Die populärste ist wohl die These der »blockierenden« IgG-Antikörper. Danach ruft die Applikation von Allergenextrakten die Bildung von IgG hervor, was dazu führt, dass sich die Reaktion zwischen den Allergie auslösenden IgE-Antikörpern und den inhalierten Allergenen vermindert oder ausbleibt. Mittlerweile ist jedoch klar: So einfach ist es nicht.

 

Heute weiß man, dass der immunologischen Toleranz eine fein austarierte Balance zwischen verschiedenen Subpopulationen eines wichtigen immunologischen Zelltyps, den T-Lymphozyten (T-Zellen), zugrunde liegt. T-Lymphozyten spielen bei der Auslösung und Aufrechterhaltung einer Allergie eine entscheidende Rolle. Sie sind das zentrale Bindeglied zwischen spezifischer und unspezifischer Immunantwort und wesentlich an der Allergenerkennung und Regulation des damit assoziierten Entzündungsablaufs beteiligt. Stark vereinfacht gesagt entscheiden die T-Zellen, ob ein Fremdstoff zum Allergen wird und ob er eine allergische oder nicht-allergische Entzündungsreaktion hervorruft.

 

Die unterschiedlichen Reaktionsmöglichkeiten werden überwiegend über die Untergruppen der T-Zellen gesteuert, die den T-Helfer-Zellen (CD4-Helferzellen) zugeordnet werden. Sie lösen über ihre Botenstoffe entweder eine entzündliche Immunantwort aus oder unterdrücken sie. Das heißt, je nachdem welche Subgruppe der T-Helferzellen vorherrscht, werden andere Botschaften an das Immunsystem vermittelt.

 

Die T-Helferzellen bestehen aus drei wesentlichen Untergruppen: TH1-Zellen, TH2-Zellen und regulatorische T-Zellen. Die TH1-Zellen sind üblicherweise an den klassischen Entzündungsreaktionen beteiligt; sie aktivieren Makrophagen und stimulieren die IgG-Produktion. TH2-Zellen bedingen eher allergische Reaktionen, indem sie die Aktivierung von Mastzellen und die IgE-Produktion unterstützen. In den letzten Jahren ist klar geworden: Es gibt einen dritten Zelltyp, der in diesem Konzert besonders bedeutend ist, die regulatorischen T-Zellen. Sie limitieren Abwehrvorgänge und Entzündungsprozesse und verhindern so »überschießende« Immunreaktionen, wie sie beispielsweise bei Autoimmunerkrankungen oder allergischen Erkrankungen vorkommen. Es gibt sowohl konstitutionelle regulatorische T-Zellen als auch solche, die sich bei einer Immunreaktion erst entwickeln. Und genau dort scheint die spezifische Immuntherapie einzugreifen.

 

Bei Allergikern ist das Gleichgewicht zwischen den T-Zell-Subpopulationen gestört. Die Balance zwischen den T-Zelltypen ist zu einem Überwiegen der TH2-Zellen mit Verminderung der regulatorischen T-Zellen verschoben. Somit überwiegt immunologisch die allergische Reaktionslage. Die spezifische Immuntherapie verschiebt das Gleichgewicht wieder zugunsten der regulatorischen T-Zellen und der TH1-Zellen. Durch die Injektion eines Allergens in vergleichsweise hohen Dosen unter die Haut, somit unter Umgehung des Epithels, wirkt dieses wie eine fremde Substanz (Antigen), die eine normale nicht-allergische Antwort des Immunsystems auslöst. Ein solches »Umprogrammieren« der Immunreaktion, mit dann Überwiegen der TH1-Zellen (und regulatorischen T-Zellen), soll bei späterem epithelialen, beispielsweise inhalativen Kontakt mit dem Allergen eine allergische Reaktion unterdrücken. Es wird die gewünschte periphere T-Zell-Toleranz induziert.

 

Strenge Indikationsstellung

 

Die spezifische Immuntherapie oder Desensibilisierung gilt aktuell als die einzige kausale Therapie IgE-vermittelter allergischer Erkrankungen. Dazu gehören Insektenstichallergien, Heuschnupfen (Rhinokonjunktivitis) und allergisches Asthma bronchiale. Eine andere medikamentöse Behandlung ist zwar hilfreich, greift aber nicht an den Ursachen an, sondern bleibt bisher immer symptomatisch.

 

In Deutschland führen nur Allergologen oder mit der Immuntherapie erfahrene Ärzte die spezifische Immuntherapie durch, da sie auch die damit verbundenen möglichen unerwünschten Reaktionen beherrschen können. Die klassische Form seit etwa 1925 ist die subkutane spezifische Immuntherapie (SCIT), das heißt die Form der Therapie, bei der der Arzt dem Patienten Allergene unter die Haut spritzt. Für die SCIT werden nicht modifizierte Allergene, physikalisch gekoppelte (Semidepot-) Extrakte oder chemisch modifizierte Extrakte, sogenannte Allergoide, verwendet. Die Injektion erfolgt streng subkutan, vorzugsweise in den Oberarm. Etwas jünger ist die sublinguale Form der Therapie (SLIT). Dabei werden die Allergene in Tropfen- oder neuerdings in Tablettenform eingenommen.

 

Über viele Jahre war die spezifische Immuntherapie hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit umstritten. Mittlerweile liegen ausreichend methodisch gute Untersuchungen zur SCIT vor, die eine Wirksamkeit bei strenger Indikationsstellung belegen, sodass Allergologen die Therapie bestimmten Patienten empfehlen. Mögliche Kandidaten sind Patienten mit sicher nachgewiesener IgE-vermittelter Sensibilisierung, bei der ein eindeutiger Zusammenhang zur klinischen Symptomatik gegeben und eine Allergenkarenz nicht möglich ist. Zudem müssen standardisierte und qualitativ hochwertige Allergenextrakte zur Verfügung stehen und ein Wirksamkeitsnachweis der SCIT muss für die jeweilige Indikation vorliegen.

 

Ablauf der Immuntherapie

 

Das konkrete Vorgehen unterscheidet sich je nach Allergen und verwendetem Allergenextrakt. Für alle verfügbaren Allergenextrakte liegen Dosierungsrichtlinien der Herstellerfirmen vor. Bei jeder Hyposensibilisierung wird die Allergendosis zu Beginn der Behandlung langsam gesteigert, bis eine Erhaltungsdosis erreicht ist. Diese wird in regelmäßigen Abständen über einen Zeitraum von wenigstens zwei bis drei Jahren gespritzt. Dabei entscheidet die Art des Allergenextrakts, wie schnell eine Aufsättigung möglich ist und wie lang die Spritzabstände sein dürfen. Diese liegen üblicherweise bei einer bis zwei Wochen und können bei Allergoiden auf vier Wochen ausgedehnt werden. Dosisänderungen nimmt der Arzt vor, wenn der Patient, beispielsweise während der Pollenflugsaison, Symptome zeigt.

 

Der Allergologe versucht, Allergenmischungen möglichst zu vermeiden. Es gibt aber die Möglichkeit, jeweils unterschiedliche Allergene in den rechten und linken Arm zu applizieren.

 

Unterschieden werden zwei Formen der SCIT: die präsaisonale (Kurzzeit-) und die perenniale Hyposensibilisierung. Bei der präsaisonalen Form erfolgt nach Ende der Allergiesaison (üblicherweise am Ende des Sommers) eine Aufbaubehandlung; bei Erreichen der Erhaltungsdosis wird diese bis zum Beginn der Allergiesaison in Intervallen verabreicht. Dann wird die Behandlung während der Pollenflugsaison unterbrochen und mit deren Ende erneut eine Aufbaubehandlung eingeleitet. Bei der perennialen Immuntherapie wird keine Pause während der Pollenflugsaison eingelegt. Die perenniale Variante wird von Allergologen üblicherweise bevorzugt.

 

Die Dauer der Therapie wird vom klinischen Therapieerfolg abhängig gemacht. Zeigt sich nach einem oder zwei Jahren kein Erfolg, muss die ursprüngliche Indikation überprüft werden. In Einzelfällen wird auch länger als drei Jahre therapiert, was insbesondere für die Insektengiftallergien empfohlen wird. Bei Patienten mit starken Allgemeinreaktionen oder relativen Kontraindikationen wird die SCIT üblicherweise stationär in einem Krankenhaus begonnen. Der Kasten fasst Indikationen und Kontraindikationen zusammen.

Indikationen und

Indikationen

bewiesene IgE-vermittelte Sensibilisierung (Haut- oder Bluttest) und eindeutiger Zusammenhang mit der allergischen Symptomatik

Verfügbarkeit von standardisierten Allergenen

Allergenkarenz nicht möglich

Wirksamkeitsnachweise der geplanten SCIT

 

Kontraindikationen*

nicht ausreichend behandeltes Asthma oder persistierende/irreversible
Verengung der Atemwege trotz ausreichender Pharmakotherapie

schwerwiegende Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems

Behandlung mit β-Blockern (und ACE-Hemmern für Insektengiftallergien)

schwere Autoimmunerkrankungen, Immunschwäche

aktuell relevante maligne Erkrankungen

unzureichende Mitarbeit des Patienten

 

* In begründeten Einzelfällen kann auch bei Kontraindikation eine SCIT durchgeführt werden. Nach (9).

Allergenextrakte und Allergoide

 

Die verschiedenen, für die Hyposensibilisierung verwendeten Allergenextrakte sind nicht direkt vergleichbar, da deren Zusammensetzung und Allergenaktivität durch herstellerspezifische Prozesse unterschiedlich ist. Die Herstellung der Allergenextrakte gilt als Betriebsgeheimnis.

 

Die Extrakte werden in vitro auf ihre Gesamtaktivität überprüft und mittels Hauttestungen standardisiert (4). Allergologen verwenden für die Herstellung der SCIT-Injektionslösungen vorzugsweise standardisierte Allergenextrakte, da die biologische Aktivität nicht standardisierter Extrakte erheblich variieren kann (5). Es ist ein Ziel, in Zukunft die dominanten Einzelallergene (Majorallergene) zur besseren Charakterisierung wichtiger Allergenquellen zu bestimmt (6). In einem Allergenextrakt können verschiedene Allergene kombiniert werden, beispielsweise Hasel und Lieschgras oder Roggen und Birke, wobei heute klar ist, dass die bessere Wirksamkeit mit einzelnen Allergenen erzielt wird (Tabelle).

Tabelle: Qualitativ hochwertige Allergenextrakte mit erwiesener Wirksamkeit; nach (33)

Allergenherkunft Gruppe
tierisch Bienen- und Wespengift
Hausstaubmilben
mit Einschränkungen: Katzen- und andere Tierepithelien
pflanzlich Baumpollen (Birke, Erle und Hasel)
Gräser- und Roggenpollen
Beifuß
Pilze mit Einschränkungen: Schimmelpilze

Allergenextrakte liegen in unterschiedlichen Formen vor: native, nicht modifizierte Extrakte ohne veränderte Konformation und polymerisierte, chemisch modifizierte Extrakte (Allergoide).

 

Chemisch modifiziert sind beispielsweise oligomerisierte Allergene. Die chemisch veränderten Allergene weisen weniger B-Zell-Epitope und eine geringere IgE-Bindung auf, die für die Nebenwirkungen verantwortlich sind. Die T-Zell-Epitope und die immunogene Wirkung des Allergens bleiben jedoch erhalten. So stimuliert ein Allergoid das Immunsystem stark und ruft selbst weniger allergische Reaktionen (geringe IgE-Reaktivität) hervor. Solche »Hypoallergene« werden nachweislich deutlich besser vertragen, es sind weniger Injektionen notwendig und man kann höhere Antigendosen verabreichen (7, 8). Ein anderes Beispiel für eine chemische Modifikation ist die Konjugation des Allergens mit synthetischen nicht-methylierten CpG-Oligodeoxynukleotid-(ODN)-Sequenzen (TLR-9-Liganden), die dadurch zusätzliche immunstimulatorische Eigenschaften bekommen.

 

Zudem werden wässrige Extrakte, die überwiegend zur Einleitungstherapie bei Insektengiftallergien verwendet werden, von Allergenextrakten unterschieden, die physikalisch an einen Träger wie Aluminiumhydroxid gekoppelt sind. Die gekoppelten Extrakte lassen längere Spritzabstände zu. 

 

Ärzte setzen Allergenextrakte als Fertigarzneimittel und als individuelle Rezepturen ein. Fertigarzneimittel müssen vom Paul-Ehrlich-Institut (Bundesamt für Sera und Impfstoffe, Langen) zugelassen werden. Sie unterliegen einer staatlichen Chargenprüfung. Nach der Leitlinie zur spezifischen Immuntherapie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie sollten Therapeuten, sofern es das Sensibilisierungsspektrum des Patienten erlaubt, Fertigarzneimittel gegenüber individuellen Rezepturen bevorzugen (9). Die Effektivität einer SCIT hängt von der optimalen therapeutischen Dosis des einzelnen klinisch relevanten Allergens ab. Eine Immuntherapie mit niedriger Dosierung ist üblicherweise nicht effektiv (WHO 1998).

 

Die therapeutische Effektivität korreliert mit einer optimalen Erhaltungsdosis von 5 bis 20 mg des Majorallergens. Studien zur SCIT haben bisher überwiegend eine Wirksamkeit für Monotherapien mit einem Allergenextrakt belegt. Daher sollten möglichst wenige Allergengruppen in einer Injektionslösung verwendet werden.

 

Lebensbedrohliche Insektengifte

 

Patienten mit einer Insektengiftallergie (Hymenopterengiftallergie) sind oft erheblich gefährdet, da sie nach einem Bienen- oder Wespenstich einen allergisch bedingten Schock mit Kreislaufversagen entwickeln können. Daher ist es hier besonders wichtig, die Allergie kausal zu bekämpfen, um das Risiko zu vermindern. Beachten die Allergologen die Kontraindikationen wie Autoimmunerkrankungen, schweres Asthma oder eine Therapie mit b-Rezeptorenblockern, ist die SCIT nachweislich ausgezeichnet wirksam.

 

Drei kontrollierte (10, 11, 12) und mehrere unkontrollierte Studien belegen die Effektivität der Immuntherapie bei Insektengiftallergien. Der weitaus größte Teil der Patienten (75 bis 100 Prozent) hat nach der Therapie deutlich verminderte oder keine allergischen Symptome mehr. In prospektiven unkontrollierten Studien reagieren nur noch 0 bis 9 Prozent der Wespenallergiker und etwa 20 Prozent der Bienenallergiker nach abgeschlossener Therapie. Nebenwirkungen sind überwiegend mild und treten bei etwa 2 Prozent der Patienten während der Steigerungsphase und bei 0,5 Prozent bei der Dauertherapie auf (Übersicht bei 13).

 

Effekte bei Rhinokonjunktivitis

 

Von 1111 veröffentlichten Studien zur Wirksamkeit der SCIT bei Patienten mit Rhinokonjunktivitis wurden 51 placebokontrollierte Doppelblindstudien in eine aktuelle Cochrane-Analyse eingeschlossen (14). Diese Studien zeigen eine mittlere Reduktion der Beschwerden und/oder des Medikamentenverbrauchs um etwa 45 Prozent.

 

Die Mehrzahl der Studien untersuchte die Wirksamkeit der SCIT bei Gras- und Birkenpollenallergien, mit einer Reduktion der Beschwerden in der behandelten Gruppe um 30 beziehungsweise 45 Prozent gegenüber der Placebogruppe. Die Beurteilung und Interpretation der Studien erfordern jedoch große Vorsicht, da eine erhebliche Varianz zwischen den Untersuchungen besteht. Dies beruht unter anderem darauf, dass unterschiedliche Scoresysteme, Allergenextrakte und Dosierungen verwendet wurden. Offen ist zudem, welche numerische Besserung in einem Scoresystem einem klinisch relevanten Effekt entspricht.

 

Studien bei Kindern und Jugendlichen mit allergischer Rhinokonjunktivitis belegen jedoch klar den präventiven Wert einer SCIT. Sowohl die Häufigkeit von Neusensibilisierungen als auch die Entwicklung von Asthmasymptomen nehmen ab (15, 16).

 

Begrenzter Nutzen bei Asthma

 

Die Immuntherapie beim Asthma bronchiale wird kontrovers diskutiert (Übersicht bei 9). Den Ergebnissen zahlreicher Studien folgend, empfehlen Lungenfachärzte die SCIT für Asthma-Patienten mit Schweregrad I und II unter strenger Indikationsstellung. Eine aktuelle Cochrane-Analyse unter Einschluss von 75 kontrollierten Studien zeigt, dass sich zwar Asthmasymptome, Medikamentenverbrauch und Ausmaß der spezifischen und unspezifischen Hyperreagibilität senken, aber die Lungenfunktionsparameter nicht bessern lassen. Nach dieser Analyse müssen vier Patienten mit einer SCIT behandelt werden, um bei einem eine Verschlechterung zu verhindern (number needed to treat, NNT = 4), und sogar fünf Patienten, um bei einem eine Dosiserhöhung der Medikamente zu vermeiden (NNT = 5) (17). 

 

Unbestritten ist allerdings, dass vor allem junge Patienten mit allergischer Rhinokonjunktivitis, Mono- oder Oligosensibilisierung und einem klaren Zusammenhang zwischen Allergenkontakt und Asthmabeschwerden profitieren.

 

Unerwünschte Wirkungen

 

Die Immuntherapie birgt naturgemäß ein gewisses Risiko. Schwere systemische oder gar lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen sind nachweislich selten. Das Paul-Ehrlich-Institut hat für den Zeitraum 1991 bis 2000 eine Inzidenz von schweren lebensbedrohlichen Reaktionen von 0,002 bis 0,0076 Prozent bei nicht modifizierten und 0,0005 bis 0,01 Prozent bei chemisch modifizierten Allergenextrakten (Allergoiden) errechnet (18). Bei Beachtung der Risikofaktoren (siehe Kasten) sind schwere Reaktionen vorhersehbar und durch Umsicht und Prophylaxe, beispielsweise Verzicht auf Sport oder körperliche Belastungen am Applikationstag, zu minimieren.

Risikofaktoren für die Sicherheit der SCIT

aktuell bestehende allergische Symptome und mögliche Allergenexposition

instabiles oder unzureichend behandeltes Asthma

hoher Sensibilisierungsgrad der Patienten

inadäquate Dosissteigerung während der Einleitungstherapie

Therapie mit β-Rezeptorenblockern

unangemessene Kreislaufbelastungen nach erfolgter Injektion

schlechte Injektionstechnik

Überdosierung des Allergenextraktes

Wechsel auf eine neue Produktionscharge

 

nach (9)

Die meisten unerwünschten Wirkungen sind Lokalreaktionen, auch größeren Durchmessers. Diese milderen Reaktionen lassen sich gut behandeln und führen zunächst nur dazu, dass der Allergologe die Dosis des Allergens wieder verringert. Nebenwirkungen werden begünstigt durch Infekte, Stress oder andere Belastungen, Schilddrüsenerkrankungen oder anderweitige Allergenexposition.

 

Viele offene Fragen zur SLIT

 

Mindestens ebenso problematisch ist die Bewertung der Studien zur sublingualen spezifischen Immuntherapie (SLIT), da sich auch diese durch verschiedene Scoresysteme, Untersuchungskollektive und Studiendesigns unterscheiden. Bis 2006 standen ausschließlich Allergenextrakte in Tropfenform zur Verfügung. Diese waren nur vereinzelt durch das Paul-Ehrlich-Institut zugelassen.

 

Neuerdings gibt es in Deutschland Allergene in Tablettenform zur Therapie der Gräserpollenallergie bei Erwachsenen mit Rhinokonjunktivitis. Ein französisches Präparat befindet sich im Zulassungsverfahren. Das deutsche Medikament liegt als schnell lösliche Lyotablette aus einem Pollenextrakt vom Wiesenlieschgras vor und kann von Anfang an mit voller Dosierung appliziert werden.

 

Auf den ersten Blick ist fragwürdig, ob eine orale Applikation von Allergenextrakten überhaupt wirksam sein kann. Bisher widmen sich zwei aktuelle Untersuchungen dieser Frage. In einer multizentrischen Studie bei Erwachsenen reduzierte die Einnahme der Pollenextrakt-Tablette im ersten Jahr saisonale Symptome und Medikamentenverbrauch um etwa ein Drittel (19). Eine präsaisonale Therapie von vier Monaten war effektiver als ein kürzerer Therapiezeitraum. Auch für das französische Präparat liegt eine entsprechende Untersuchung mit ähnlichen Ergebnissen vor. Im zweiten Jahr scheint die Symptomkontrolle noch besser zu sein. Allerdings muss die klinische Relevanz der Resultate aufgrund der relativ geringen absoluten Unterschiede zwischen Placebo- und Verumgruppe kritisch diskutiert werden (20).

 

Zu Wirksamkeit und Verträglichkeit der SLIT generell (mit Tropfen oder Tabletten) liegen zahlreiche Studien vor, die jedoch sehr heterogene Ergebnisse haben. Bei allergischer Rhinokonjunktivitis kann die Methode bei Erwachsenen mit Sensibilisierung gegenüber saisonalen Allergenen eingesetzt werden (21). Für andere Indikationen, einschließlich dem allergischen Asthma bronchiale, ist sie entweder nur unzureichend untersucht oder die Ergebnisse sind uneinheitlich.

 

Daher besteht nach der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI) die Indikation zur sublingualen Immuntherapie nur, wenn ein eindeutiger Zusammenhang zwischen einer IgE-vermittelten Sensibilisierung und den klinischen Allergiesymptomen durch Pollenallergene nachgewiesen und eine subkutane Behandlung nicht möglich ist. Die Patienten sollten aufgrund der aktuellen Studienlage über 18 sein, es müssen standardisierte Allergenextrakte verfügbar sein und ein Wirksamkeitsnachweis für die jeweilige Indikation vorliegen.

 

Die SLIT weist allerdings eine hohe Abbruchrate auf. Einerseits, weil die Patienten mit der konsequenten Einhaltung einer regelmäßigen täglichen Applikation oft überfordert sind, und andererseits, weil lokale Nebenwirkungen wie schmerzende Quaddeln unter der Zunge zu Abbrüchen führen.

 

Vergleiche zwischen SLIT und SCIT bei Erwachsenen bestätigen die Wirksamkeit beider Therapien. Die Datenlage reicht jedoch nicht aus, um Unterschiede zwischen den Therapien exakt anzugeben. Ein Langzeiteffekt der SLIT ist bisher nicht ausreichend belegt.

 

Noch sind einige Fragen zur SLIT offen: Wie modifiziert sie die Immunantwort? Wie ist der langfristige Therapieerfolg, wie das Nebenwirkungsprofil bei breiter Routineanwendung? Wie lange müssen die Patienten behandelt werden? Wie ist der Verlauf nach Beendigung der Therapie? Diesen und vielen weiteren Fragen werden sich wissenschaftliche Untersuchungen in den nächsten Jahren widmen müssen. Danach wird eine bessere Einordnung dieser Therapieform ins Gesamtkonzept der Hyposensibilisierung möglich sein.

 

Immuntherapie bei Kindern

 

Für die Immuntherapie bei Kindern gelten einige Besonderheiten. Es besteht keine Einschränkung der Indikation zur subkutanen Immuntherapie, im Gegenteil, gerade bei Kindern ist die Therapie besonders Erfolg versprechend. Das erklärt sich durch folgende Besonderheiten: Die Allergene sind oft Hauptauslöser der Erkrankung, die aber noch keine Sekundärfolgen ausgelöst hat. Ein Etagenwechsel kann noch positiv beeinflusst und das Sensibilisierungsspektrum reduziert werden.

 

Bei gesicherter Indikation ist die SCIT im Kindesalter risikoarm: Der Anteil systemischer Reaktionen liegt unter 0,1 Prozent (9). Für die Immuntherapie spricht, dass das Neuauftreten eines Asthma bronchiale bei Kindern mit Rhinokonjunktivitis (15) verhindert und die Entwicklung neuer Sensibilisierungen reduziert werden kann (16, 22). 

 

Bei potenziell lebensbedrohlicher Insektengiftallergie wird die Indikation prinzipiell altersunabhängig gestellt. Bei den Inhalationsallergien gilt, dass Kinder aus überwiegend psychologischen Gründen (beispielweise weniger Angst vor Injektionen und größere Einsicht in die Therapienotwendigkeit) die SCIT ab dem Schulalter besser tolerieren.

 

Die bisherigen Untersuchungen zur SLIT bei Kindern zeigen keine einheitlichen Ergebnisse bezüglich einer klinisch relevanten Wirksamkeit (23-26). Daher empfiehlt die DGAKI in ihrer aktuellen Leitlinie die SLIT nicht für die Routineanwendung bei Kindern und Jugendlichen (9).

 

Neue Entwicklungen

 

Die Immuntherapie ist noch immer nur bedingt erfolgreich und durch einige Faktoren limitiert:

 

Die Allergenextrakte sind schwierig zu standardisieren.

Schwere Nebenwirkungen durch IgE-

Reaktivität der Vakzine sind möglich.

Therapeutische Dosen können aus beiden Gründen häufig nicht erzielt werden.

Es wurden neue IgE-Spezifitäten gegen bekannte Allergene nachgewiesen (27, 28).

 

Neue Entwicklungen sind daher wünschenswert, um die Wirksamkeit zu steigern, die Nebenwirkungsrate zu senken und die Compliance zu erhöhen. Einige Ansätze erscheinen vielversprechend oder sind sogar schon in klinischer Erprobung. Sie fokussieren auf eine Optimierung der Applikation, schnellere Dosissteigerung, bessere Charakterisierung von Allergenen sowie Verbesserung der Adjuvantien und der zu applizierenden Allergene.

 

Als Allergene werden modifizierte rekombinante Proteine, Peptide, Allergenfragmente oder Hybrid-Allergene getestet (29). Bei den rekombinanten Allergenen werden genetische (Deletionen, verschiedene Mutationen, Allergenchimäre) oder chemische Modifikationen verwendet. So soll erreicht werden, dass das Allergen eine hohe Stimulation des Immunsystems bewirkt, jedoch ohne selbst allergische Reaktionen (geringe IgE-Reaktivität) hervorzurufen. Solche »Hypoallergene« reduzieren mögliche Nebenwirkungen und erlauben zusätzlich eine Dosissteigerung.

 

Ein anderes Beispiel ist die Konjugation des Allergens mit synthetischen nicht-methylierten CpG-ODN-Sequenzen (TLR-9-Liganden). Diese haben einen starken immunstimulatorischen Effekt über den Toll-like-Rezeptor 9, induzieren so eine verstärkte TH1-gewichtete Immunantwort und einen Anstieg der regulatorischen T-Zellen. Entsprechend konjugierte Präparate haben in der klinischen Testung eine sehr gute Verträglichkeit bei hoher Wirksamkeit gezeigt (30, 31).

 

Die Kombination aus spezifischer Immuntherapie und Gabe eines Anti-IgE-Antikörpers kann gegenüber einer alleinigen SIT Symptomschweregrad und Medikamentenverbrauch senken. Von einer Behandlung mit dem Anti-IgE-Antikörper vor einer SIT könnten insbesondere Patienten profitieren, bei denen Kontraindikationen für die Immuntherapie bestehen (Übersicht bei 32).  

 

Zusammenfassend ist die Immuntherapie bei allergischen Erkrankungen bisher der einzige kausale Therapieansatz. Die subkutane Therapieform (SCIT) ist nachweislich besonders bei Insektengiftallergien wirksam, aber auch bei Pollenallergien, wenn ein eindeutiger Zusammenhang zwischen Symptomen und Allergie und eine Sensibilisierung gegen einzelne oder wenige Allergene besteht. Der Stellenwert der sublingualen Therapie (SLIT) hat sich in den letzten Jahren gefestigt, muss jedoch weiter überprüft werden.

Literatur

...bei der Verfasserin.

Die Autorin

Carola Seifart studierte Medizin und fertigte ihre Dissertation am Zentrum für Innere Medizin des Universitätsklinikums der Philipps-Universität Marburg an. Nach der Promotion 1997 arbeitete sie in Marburg als Teilprojektleiterin der klinischen Forschergruppe zur Erforschung zellulärer Reaktionsmechanismen chronischer Atemwegserkrankungen, absolvierte Forschungsaufenthalte an der Pennsylvania State University, USA, und am Netherlands Cancer Institut, Amsterdam. Dr. Seifart ist Fachärztin für Innere Medizin sowie für Lungen- und Bronchialheilkunde. Seit 2001 arbeitet sie als wissenschaftliche Mitarbeiterin am Zentrum für Innere Medizin, Schwerpunkt Pneumologie, des Universitätsklinikums Marburg und absolvierte zudem ein Aufbaustudium Healthcare-Management. Dr. Seifart erhielt mehrfach Stipendien und Preise für ihre Arbeiten.

 

 

Privatdozentin Dr. Carola Seifart

Universität Gießen und Marburg

Zentrum für Innere Medizin

Schwerpunkt Pneumologie

Marburg

zwiebel(at)mailer.uni-marburg.de

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