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Individualisierte Medizin

Mehr als nur Gendiagnostik

13.03.2012
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Von Iris Hinneburg, Berlin / Hält der Begriff »Individualisierte Medizin«, was er verspricht? Möglichkeiten und Grenzen von personalisierten Therapieentscheidungen wurden auf einem Symposium der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) im Februar in Berlin differenziert diskutiert.

Professor Dr. Wolf-Dieter Ludwig, Onkologe und Vorsitzender der AkdÄ, wies darauf hin, dass der Begriff »individualisierte Medizin« für eine Vielzahl von technischen Entwicklungen benutzt wird. Dazu gehört vor allem die Nutzung von Biomarkern, um Krankheitsrisiken bei einzelnen Personen zu erkennen und um Reaktionen auf die Gabe von Arzneistoffen abschätzen zu können. Als Biomarker werden häufig Informationen über Polymorphismen, also bestimmte Genvarianten, verwendet.

Ludwig warnte aber vor übertriebenen Hoffnungen, wie sie derzeit durch Medienberichte und Hersteller gendiagnostischer Tests geweckt werden. »Die Nutzung von genetischen Informationen ist ein sehr interessanter Ansatz, der aber wie jedes Medikament und jeder diagnostische Test geprüft werden muss, bevor er im klinischen Alltag eingesetzt werden kann«, sagte Ludwig. »Vieles von dem, was heute propagiert wird, ist bestenfalls eine Vision.« Für viele Patienten sei die »individualisierte Medizin« zudem mit ganz anderen Erwartungen besetzt, nämlich dass der Arzt individuell auf sie zugeht.

 

Genetische Informationen für die Therapie

 

Professor Dr. Ingolf Cascorbi, Leiter des Instituts für klinische und experimentelle Pharmakologie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, beleuchtete in seinem Vortrag, wie genetische und molekulare Informationen über einen Patienten die Grundlagen für individualisierte Therapieentscheidungen bilden können. »Mithilfe der genetischen Informationen über die Aktivität von metabolisierenden Enzymen könnte man theoretisch eine Dosisanpassung vornehmen«, sagte Cascorbi. Allerdings haben Unterschiede in der Metabolisierung nicht zwangsläufig konkrete Auswirkungen auf den Therapieverlauf. Deshalb sind neben pharmakokinetischen Untersuchungen vor allem klinische Studien wichtig. Diese fehlten bisher aber in vielen Bereichen.

 

Sinnvoll findet es Cascorbi hingegen, genetische Tests mit einem Therapeutischen Drug Monitoring zu verbinden. Dass betrifft etwa Patienten, bei denen Nebenwirkungen auftreten oder eine Phar­ma­kotherapie nicht oder nicht ausreichend wirkt. Wenn der Plas­ma­spiegel des Wirkstoffs von dem erwarteten Niveau abweicht, pharmakokinetische Wechselwirkungen oder Compliance-Probleme aber ausgeschlossen werden können, kann nach Cascorbi ein genetischer Test angebracht sein. Informationen über die genetische Disposition des Patienten könnten dem Arzt dann eine Dosisanpassung erleichtern.

 

Am Beispiel des Arzneistoffs Warfarin zeigte Cascorbi, welche Auswirkungen die Nutzung von genetischen Informationen für die Therapie haben können. Wenn bei der Dosierung des Antikoagulans Polymorphismen der Enzyme CYP2C9 und VKORC1 berücksichtigt werden, lässt sich die Ersteinstellung des INR-Wertes beschleunigen. Darauf weisen in den USA auch die Fachinformationen hin. Entsprechende Vorteile für die Bestimmung der Erhaltungsdosis sind in klinischen Studien bisher nicht nachgewiesen worden. Unklar ist auch, ob sich durch die Berücksichtigung der genetischen Informationen das Risiko für Nebenwirkungen verringern lässt. Cascorbi wies darauf hin, dass das in Deutschland gebräuchlichere Phenprocoumon eine deutlich komplexere Pharmakokinetik als Warfarin besitzt und die Ergebnisse deshalb nicht unbedingt übertragbar sind.

 

Dass genetische Informationen nicht immer einen Rückschluss auf die klinische Relevanz zulassen, machte Cascorbi anhand des Zytostatikums Irinotecan deutlich. So machen sich genetische Polymorphismen bei den in Deutschland gebräuchlichen niedrigen Dosierungen des Zytostatikums in der Regel nicht bemerkbar, während US-amerikanische Studien, die Hochdosisregime verwendeten, deutliche Unterschiede zwischen den Genotypen zeigten. Auch bei dem Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel sei es noch nicht eindeutig geklärt, ob Polymorphismen des Enzyms CYP2C19 tatsächlich klinisch relevante Auswirkungen auf die Wirksamkeit haben.

 

Für eine sichere Pharmakotherapie

 

Ob individualisierte Therapieentscheidungen die Arzneimitteltherapiesicherheit verbessern können, diskutierte Professor Dr. Petra Thürmann, Paul-Klee-Institut der Universität Witten-Herdecke. Sie wies darauf hin, dass neben Eigenschaften des Arzneimittels weitere Parameter die Arzneimitteltherapiesicherheit beeinträchtigen können. Dazu gehören etwa Verwechslungen, Applikationsfehler, Non-Adhärenz des Patienten oder Multimorbidität. Sie warnte auch vor einer Überbewertung der genetischen Testung: »Häufig ist nicht das Arzneimittel das Problem, sondern fehlendes Monitoring und Non-Adhärenz. Und bisher ist noch kein Gen für Non-Compliance gefunden worden«, sagte Thürmann.

 

Gleichzeitig können Unterschiede in der genetischen Ausstattung aber zu vermehrten Nebenwirkungen führen. Hinweise darauf finden sich etwa in einer Studie der deutschen Pharmakovigilanzzentren, die Krankenhauseinweisungen aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Hinblick auf die beteiligten Arzneistoffe analysierte. Substrate der Enzyme CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19, bei denen am häufigsten Polymorphismen auftreten, machten zwar nur 10 Prozent der Arzneistoffe in der Studie aus, waren aber für 30 Prozent der Krankenhauseinweisungen verantwortlich.

Einen großen Bedarf an individualisierten Therapieentscheidungen gibt es bei älteren Menschen, die häufig unter mehreren Erkrankungen leiden und eine Vielzahl von Arzneimitteln einnehmen müssen. Die daraus entstehenden komplexen Medikationsregime verbessern nicht immer den Gesundheitszustand des Patienten. »Muss eine 85-Jährige noch mit Statinen behandelt werden?« Bei dieser Entscheidung lässt sich der Arzt, so Thürmann, bisher häufig vor allem durch haftungsrechtliche Aspekte, weniger durch die Frage nach patientenrelevanten Vorteilen leiten.

 

Nach Thürmann kann eine individualisierte Therapie aus Patientensicht etwas ganz anderes bedeuten als die Verwendung genetischer Informationen. Viel wichtiger sind realistische Therapieziele, die mit dem Patienten abgestimmt sind und seine Bedürfnisse berücksichtigen. Ebenfalls gehört dazu ein Medikationsmanagement, das Einnahmehilfen wie Dosetten berücksichtigt und dem Patienten Hilfestellungen für die Anwendung des Arzneimittels, etwa beim Teilen von Tabletten, gibt. Thürmann plädierte auch dafür, gerade bei älteren Menschen das Therapieregime so einfach wie möglich zu gestalten, um die Therapietreue nicht zu gefährden.

 

»Eine Verbesserung der Arzneimitteltherapiesicherheit durch eine Pharmakogenomik-gesteuerte Medizin ist bisher nur für wenige Bereiche belegt«, resümierte Thürmann.

 

Individuelle Behandlung der Hypertonie

 

Professor Dr. Manfred Anlauf, Bremerhaven, beleuchtete die Möglichkeiten individualisierter Therapieentscheidungen bei der Behandlung der Hypertonie. Anlauf berichtete, dass neuere Untersuchungen Polymorphismen an verschiedenen Stellen des Genoms gefunden haben, die mit der Höhe des Blutdrucks assoziiert sind. Allerdings sind die Einflüsse der einzelnen Variationen relativ klein. Ähnliche Befunde gibt es auch für genetische Einflüsse auf das Auftreten einer Herzinsuffizienz oder eines Herzinfarktes. Anlauf warnte davor, aus diesen vorläufigen Ergebnisse voreilige Schlussfolgerungen zu ziehen. »Ein Fortschritt wird aber sein, dass wir neue Einblicke in Pathomechanismen bekommen«, so Anlauf. Hypertonieformen, die auf einzelne genetische Veränderungen zurückzuführen sind, kommen seiner Erfahrung nach selten vor. Vielmehr bestimmen mehrere Faktoren Schweregrad der Hypertonie und das jeweilige kardiovaskuläre Risiko. Anlauf schloss aber nicht aus, dass zukünftig auch genetische Informationen bei der individuellen Risikoabschätzung mit einbezogen werden.

 

Welchen Stellenwert Betablocker in der Hypertoniebehandlung haben, wird derzeit in der Fachwelt aufgrund von uneinheitlichen Studienergebnissen kontrovers diskutiert. Anlauf zeigte Ergebnisse einer Studie, nach der genetische Varianten des β1-Rezeptors dafür verantwortlich sein könnten, dass bei manchen Patienten durch Betablocker die kardiovaskuläre Mortalität stärker gesenkt wurde, obwohl sich die Blutdruckwerte nicht von denen der Patienten in der Kontrollgruppe unterschieden. Auch für einige andere Arzneistoffgruppen können sich in Abhängigkeit vom Genotyp Unterschiede in der Blutdrucksenkung ergeben. Nicht immer resultiert daraus aber die Konsequenz, einen anderen Wirkstoff einzusetzen. »Die therapeutische Breite von Metoprolol ist etwa so groß, dass man bei einem Polymorphismus von CYP2D6 leicht mit einer Dosisanpassung reagieren kann«, erklärte Anlauf.

 

Auch heute schon werden individuelle Faktoren bei der Behandlung der Hypertonie berücksichtigt. So gilt für den Zielblutdruck nicht mehr der alte Leitsatz »je niedriger, desto besser«. Vielmehr werden heute für Typ-2-Diabetiker und ältere Patienten Zielkorridore für den Blutdruckwert definiert. Bei der Auswahl des jeweiligen Antihypertonikums berücksichtigt der Arzt auch Komorbiditäten des Patienten und die individuelle Verträglichkeit.

 

Individualisierte Therapie in der Onkologie

 

Professor Dr. Wolf-Dieter Ludwig machte deutlich, dass in der Onkologie eine »individualisierte Medizin«, also eine Therapie, die auf einen einzigen Patienten zugeschnitten ist, immer noch in weiter Ferne liegt. Dazu würden etwa individuelle Tumorvakzine gehören. Heute gibt es allerdings schon stratifizierende Therapieansätze, die Patienten nach verschiedenen Merkmalen einer bestimmten Untergruppe (Stratum) zuteilt. Ludwig warnte allerdings auch vor einem zu engen Blickwinkel: »Individuelle Medizin ist mehr als die Kenntnis der Patientengene«, sagte der Onkologe. Vielmehr müssen individuelle Faktoren wie das Alter oder die kardiale Funktion berücksichtigt werden. Auch die Wünsche des Patienten dürfen nicht vergessen werden.

 

Seine Bewertung, ob molekulare und genetische Untersuchungen die Krebstherapie verbessert haben, fiel nicht einheitlich aus. Für die Wirkstoffe Cetuximab, Gefitinib und Trastuzumab ist die Bestimmung von Biomarkern vor der Anwendung heute schon in den Fachinformationen vorgeschrieben. Für Irinotecan, 5-Fluorouracil und Mercaptopurin wird ein entsprechender Test für die Vermeidung von Nebenwirkungen vorgeschlagen. Auch die Entdeckung des Philadelphia-Chromosoms bei der chronisch-myeloischen Leukämie, das für das Ansprechen auf den Wirkstoff Imatinib entscheidend ist, bezeichnete Ludwig als »echten Durchbruch«. Allerdings schränkte der Onkologe gleich wieder ein: »Es gibt nur wenige Tumorerkrankungen, bei denen eine einzige Mutation für die Erkrankung verantwortlich und ausschaltbar ist.« So finden sich etwa bei einem Pankreaskarzinom durchschnittlich 63 verschiedene genetische Veränderungen.

 

Bei vielen anderen Tumorerkrankungen entsteht nach Ludwig durch die genomische Forschung nur ein geringer klinischer Nutzen. Das ist etwa dann der Fall, wenn zielgerichtete Therapien zwar einen speziellen Signalweg der Tumorzellen blockieren, andere Signalwege jedoch nicht ausgeschaltet werden. Das Verhältnis von Kosten und Nutzen sei dann häufig nicht gerechtfertigt, sagte Ludwig. Problematisch ist zudem, dass Biomarker für Therapieentscheidungen bisher nur selten prospektiv validiert sind. Dazu müssten die Patienten in einer klinischen Studie vor der Randomisierung anhand des entsprechenden Biomarkers in zwei Gruppen stratifiziert werden. »Dieses Design existiert bisher fast nicht in der Onkologie«, bemängelte Ludwig. Nur so lässt sich aber ermitteln, ob der Wirkstoff nicht auch bei Patienten ohne den Biomarker Effekte zeigt oder trotz Vorhandensein des Biomarkers einzelne Patienten nicht profitieren. »Denn«, so Ludwig, »es kommt letztlich auf die Frage an: Was nützt es unseren Patienten?« / 

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