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Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Entern der Cholesterol-Fähre

15.03.2011
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Von Sven Siebenand, Frankfurt am Main / In der Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen liegt der Schwerpunkt bislang auf der Senkung des LDL-Cholesterols. Zukünftig könnte auch das HDL-Cholesterol stärker in den Fokus rücken. Dalcetrapib, ein sogenannter CETP-Hemmer, erhöht nicht nur das »gute« HDL-Cholesterol, sondern verbessert vermutlich auch dessen Funktionalität.

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind in den Industrienationen nach wie vor Todesur­sache Nummer eins. In Deutschland gehen rund 40 Prozent aller Sterbefälle darauf zurück. Wer bereits einen Herzinfarkt oder Schlaganfall hinter sich hat, dessen Risiko für ein wiederkehrendes Ereignis ist deutlich erhöht. So hieß es auf einer von Roche unterstützten Veranstaltung in Frankfurt am Main.

Leitliniengerechter Standard in der Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse ist der Einsatz von Lipidsenkern. Das zahlt sich für die Betroffenen durchaus aus. So senken Statine das Risiko für ein erneutes Ereignis hochsignifikant um etwa 30 Prozent. Dennoch bleibt auch bei optimaler Therapie ein erhebliches Restrisiko für weitere kardiovaskuläre Ereignisse bestehen. In unterschied­lichen Untersuchungen zur Behandlung mit Statinen lag dieses sogenannte Residualrisiko zwischen 62 Prozent und 78 Prozent.

 

Die Anhebung des HDL-Cholesterols ist ein möglicher Ansatzpunkt, um dieses Risiko zu reduzieren. Das konnte in einigen Studien gezeigt werden. Höhere HDL- Cholesterol-Spiegel korrelierten mit seltenerem Auftreten von Herzinfarkt und Co. Und: Niedriges HDL blieb selbst dann als unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor bestehen, wenn das LDL-Cholesterol gesenkt werden konnte. Eine Faustregel besagt, dass eine Erhöhung des HDL- Cholesterols um 1 Prozent das KHK-Risiko um mindestens 1 Prozent absenkt. Professor Dr. Ulrich Laufs vom Universitäts­klinikum Homburg machte bei dem Presseworkshop darauf aufmerksam, dass nicht nur die Höhe des HDL-Cholesterols, sondern insbesondere seine Funktionalität für die antiatherosklerotische Wirkung wichtig ist.

 

Neue Wirkstoffklasse: CETP-Hemmer

 

Der Mediziner informierte über Einflussmöglichkeiten. So lässt sich das HDL- Cholesterol schon durch Änderungen des Lebensstils günstig beeinflussen. Bewegung und der Verzicht auf das Rauchen lassen den Wert jeweils um 5 bis 10 Prozent steigen. Auch Gewichtsverlust und moderater Alkoholkonsum heben den Wert an. Insgesamt, so Laufs, sei der Effekt von Lebensstiländerungen aber begrenzt und bei einer Beratung gelte es, dem Patienten realistische Ziele zu setzen.

 

»Statine beeinflussen das HDL-Cholesterin so gut wie gar nicht«, informierte Laufs. Arzneimittel mit Einfluss auf das HDL-Cholesterol seien unter anderem Fibrate und Nicotinsäurederivate. Da diese Präparate an unterschiedlichen Stellen in den Lipidstoffwechsel eingreifen, lässt sich der durch den HDL-Cholesterol-Anstieg vermittelte Effekt aber nur schwer isoliert bewerten.

 

Im Jahr 2014 will Roche eine Substanz auf den Markt bringen, die ausschließlich auf das HDL-Cholesterol Einfluss nimmt. Dalcetrapib wäre dann der erste verfüg­bare CETP-Inhibitor. CETP steht für Cholesterolester-Transferprotein. Hauptaufgabe des CETP ist die Übertragung des Cholesterols von HDL- auf LDL-Partikel. »CETP fungiert als Fähre zwischen HDL und LDL«, verglich Laufs. Von den LDL-Partikeln kann das Cholesterol dann wieder in die peripheren Gewebe transportiert werden und sich dort zum Beispiel in atherosklerotischen Plaques der Gefäßwand ablagern. Da CETP also tendenziell atherogen ist, könnte eine Hemmung der CETP-Aktivität antiatherogen wirken. Die Fähre würde damit lahmgelegt.

 

CETP hat aber nicht nur schlechte Eigenschaften. Laufs machte auf eine zweite, weniger bekannte Aufgabe von CETP aufmerksam. Diese bezieht sich auf die Reifung von HDL-Partikeln und die Prä-β-HDL-Bildung. Letztgenanntes fördert den Abtransport von Cholesterol aus damit beladenen Makrophagen in der Gefäßwand (Cholesterin-Efflux). »Die Cholesterin-Efflux-Kapazität ist ein unabhängiger Prädiktor für KHK sowie Auftreten und Ausmaß von Atherosklerose«, sagte Laufs. Dem Mediziner zufolge legen experimentelle Untersuchungen nahe, dass Dalcetrapib CETP selektiv hemmt und die Prä-β-HDL-Bildung unbeeinträchtigt bleibt, während die Übertragung von Cholesterol von HDL auf LDL gehemmt wird.

 

Das war bei einer Vorgängersubstanz, Torcetrapib, nicht der Fall. Dieser CETP-Hemmer zeigte in einer Phase-III-Studie nicht die erhoffte zusätzliche kardiovaskuläre Risikoreduktion. Die Ursache hierfür liegt vermutlich in einem Aldosteron- vermittelten Blutdruckanstieg sowie dem ungünstigen Bindungsverhalten dieser Substanz. In vitro kam es zur Bildung eines Komplexes aus Torcetrapib, CETP und HDL, was sich negativ auf die Funktion des HDL ausgewirkt haben könnte.

 

Im Gegensatz dazu führt die Bindung von Dalcetrapib an das CETP-Molekül zu dessen Konformationsänderung, wodurch eine Bindung an HDL verhindert wird. Es entstehen keine Tripel-Komplexe aus HDL, CETP und dem CETP-Inhibitor wie bei Torcetrapib. Das CETP wird nicht komplett inhibiert, die Funktion des HDL bleibt intakt und die HDL-Partikel somit als Vehikel für den Cholesteroltransport in Richtung Leber erhalten. Das könnte letztendlich auch zu einer erhöhten Ausscheidung von Cholesterol führen. »Gutes Cholesterol ist nur das in der Kloschüssel«, brachte es Laufs mit einer alten Lipidologen-Weisheit auf den Punkt.

 

Dalcetrapib soll als Ergänzung zur heutigen Standardtherapie das residuale kardiovaskuläre Risiko weiter senken. Derzeit laufen Phase-III-Studien, um die Effektivität und Sicherheit dieses Ansatzes zu überprüfen. Mit ersten Ergebnissen aus dem umfangreichen Studienprogramm ist bereits im Laufe des Jahres 2011 zu rechnen. / 

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