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Clopidogrel plus PPI

Pantoprazol vermutlich unkritisch

27.02.2018
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Von Jane Schröder / Protonenpumpenhemmer (PPI) können die Wirksamkeit von Clopidogrel beeinträchtigen, und zwar je nach Wirkstoff unterschiedlich stark. Statt Omeprazol, Esomeprazol oder Lansoprazol sollte bevorzugt Pantoprazol als Alternative ­eingesetzt werden.

Der orale Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit wird hauptsächlich durch das Cytochrom P450 (CYP)-Enzym 2C19 unter Beteiligung von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 gebildet. Allerdings werden nur etwa 15 Prozent der verabreichten Dosis in die Wirkform umgewandelt, 85 Prozent werden zu unwirksamen Metaboliten abgebaut. Demzufolge wird die Wirksamkeit von Clopidogrel durch den CYP2C19-Genotyp des Anwenders beeinflusst. Langsame CYP2C19-Metabolisierer bilden eine geringere Konzen­tration an aktivem Metaboliten und der Effekt auf die Thrombozytenaggregation ist in der Folge vermindert.

Ob die zusätzliche Einnahme eines PPI Auswirkungen auf die Pharmako­kinetik und Wirksamkeit von Clopidogrel hat, wurde in zahlreichen Studien untersucht. Allen PPI wurde ein Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation nachgewissen. Den stärksten Effekt auf die Pharmakokinetik von Clopido­grel hat hoch dosiertes Omeprazol. Die Einnahme von einmal täglich 80 mg Omeprazol entweder gleichzeitig mit Clopidogrel oder im Abstand von zwölf Stunden verminderte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 45 Prozent (Aufsättigungsdosis Clopidogrel 300 mg) beziehungsweise 40 Prozent (Erhaltungsdosis Clopido­grel 75 mg). Die Hemmung der Thrombozyten­aggregation nahm um 39 Prozent ­beziehungsweise 21 Prozent ab.

 

Die gleichzeitige Anwendung der Standarddosen Omeprazol 20 mg und Clopidogrel 75 mg bewirkte hingegen lediglich eine Abnahme der Bioverfügbarkeit von Clopidogrel um 18 Prozent beziehungsweise 23 Prozent bei CYP2C19-Schnell-Metabolisierern. Die Hemmung der Thrombozytenaggre­gation wurde nicht signifikant beeinflusst.

 

Esomeprazol führte in Studien zu einer Abnahme der Bioverfügbarkeit um 39 Prozent (20 mg) beziehungsweise 35 Prozent (40 mg). Die Hemmung der Thrombozytenaggregation ist vermutlich ähnlich stark ausgeprägt wie bei hoch dosiertem Omeprazol.

 

Das Ausmaß der pharmakokinetischen Interaktion zwischen Clopido­grel und Pantoprazol beziehungsweise Lansoprazol ist geringer. Die Gabe von Lansoprazol 30 mg hatte keinen Effekt auf die Exposition des aktiven Clopidogrel-Metaboliten, Lansoprazol 60 mg reduzierte sie um 27 Prozent. Panto­prazol 80 mg reduzierte die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten lediglich um 20 Prozent (Clopido­grel 300 mg) beziehungsweise 14 Prozent (Clopidogrel 75 mg). Einher ging damit eine durchschnittliche Abnahme der Hemmung der Thrombozyten­aggregation um 15 Prozent beziehungsweise 11 Prozent.

 

Klinische Relevanz fraglich

 

Fraglich ist allerdings die klinische ­Relevanz dieser Interaktion. Eine moderate Veränderung pharmakokinetischer oder pharmakodynamischer Para­meter muss nicht zwingend mit klinisch relevanten Auswirkungen für den Patienten einhergehen.

 

Der Einfluss von PPI auf die langfristige kardiovaskuläre Wirksamkeit von Clopidogrel ist bisher nur unzureichend untersucht. Es gibt derzeit lediglich eine randomisierte, placebokontrollierte Studie (COGENT-1), deren Aussagekraft allerdings durch das Design der Untersuchung eingeschränkt ist (»New England Journal of Medicine« 2010, DOI: 10.1056/NEJMoa1007964). In der Studie konnte über einen Beobachtungszeitraum von etwa drei Monaten kein offensichtlicher Unterschied hinsichtlich des Auftretens kardiovasku­lärer Ereignisse (einschließlich Myokardinfarkt und Notwendigkeit einer Revaskularisierung) zwischen mit Clopidogrel, ASS und Omeprazol 20 mg behandelten Patienten und solchen mit Clopidogrel, ASS und Placebo festgestellt werden.

 

Daneben gibt es lediglich retrospektive Analysen, die per se keine sichere Beurteilung der klinischen Relevanz dieser Interaktion ermöglichen. Verschiedene Metaanalysen dieser Studien kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen. Eine Analyse von US-amerikanischen Gesundheitsdaten deutet sogar darauf hin, dass eine Behandlung mit PPI unabhängig von der Interaktion mit Clopidogrel das Risiko für das Auftreten eines Herzinfarkts erhöhen kann. Insgesamt gibt es keine kontrollierte Studie, die eine klinische Relevanz der Interaktion zwischen Clopidogrel und PPI gezeigt hat. Dennoch kann sie nicht sicher ausgeschlossen werden.

 

Der Mechanismus der Interaktion ist nicht vollständig geklärt. Am wahrscheinlichsten ist, dass die Umwandlung von Clopidogrel zum aktiven ­Metaboliten gehemmt wird. Ome­prazol und Esomeprazol sind CYP2C19-­Inhibitoren und haben in den pharmakokinetischen Studien den stärksten ­Effekt auf die Exposition des Metaboliten gezeigt. Da aber auch für alle anderen PPI bei gleichzeitiger Einnahme von ­Clopidogrel ein Einfluss auf die Thrombozytenaggregation nachgewiesen wurde, scheinen weitere Mechanismen eine Rolle zu spielen. Diskutiert wird unter anderem eine Beteiligung von ­p-Glykoprotein oder ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko per se durch die Einnahme von PPI.

 

Die Arzneimittelbehörden von Europa, den USA und Großbritannien raten als Vorsichtsmaßnahme von der gleichzeitigen Anwendung von Clopidogrel und Omeprazol beziehungsweise Esomeprazol ab. Pantoprazol hingegen kann laut Fachinformation mit Clopidogrel angewendet werden. Die ABDA-Datenbank hat diese Empfehlung übernommen und weist zusätzlich darauf hin, dass gegebenenfalls der alternative Einsatz der H2-Blocker Famotidin und Ranitidin sowie von Antazida erwogen werden sollte.

 

Die britische Interaktionsdatenbank Stockley’s Drug Interactions bewertet den Einfluss auf die Bildung des aktiven Clopidogrel-Metaboliten von hoch ­dosiertem Omeprazol, Esomeprazol und hoch dosiertem Lansoprazol als gering, von niedrig dosiertem Omeprazol und hoch dosiertem Pantoprazol als unbedeutend. Die US-amerikanische Interaktionsdatenbank Lexicomp Drug Interactions verweist auf die Empfehlung der FDA, die gemeinsame Einnahme von Omeprazol und Esomeprazol mit Clopidogrel zu vermeiden. Als Therapiealternativen werden Rabeprazol und Pantoprazol genannt.

 

Empfehlung für die Praxis

 

Die Datenlage reicht derzeit nicht aus, um einen konkreten PPI empfehlen zu können. Bei gemeinsamer Verordnung von Clopidogrel und Omeprazol, Esomeprazol oder Lansoprazol sollte der Arzt vorsichtshalber auf die Interaktion und die möglicherweise verminderte Wirksamkeit von Clopidogrel hingewiesen werden. Als Alternative sollte aufgrund der Empfehlung in der Fachinformation von Clopidogrel-Präparaten bevorzugt Pantoprazol genannt werden.

 

Das Risiko einer verminderten kardioprotektiven Wirksamkeit von Clopidogrel ist grundsätzlich patientenindividuell sorgfältig gegen das gastrointestinale Blutungsrisiko bei Verzicht auf den PPI abzuwägen. Von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol beziehungsweise Omeprazol und Clopidogrel im Rahmen der Selbstmedikation bei Sodbrennen ist sicherheitshalber abzuraten. /

 

Literatur bei der Verfasserin

Die Autorin

Dr. Jane Schröder ist Apothekerin und beim Arzneimittelberatungsdienst der Klinik-Apotheke am Universitätsklinikum an der TU Dresden tätig. Dort unterstützt sie an der Arzneimittelinitiative Sachsen-Thüringen teilnehmende sächsische Apotheker und Ärzte bei fachlichen Fragen. Die Beratung wird von der Sächsischen Landesapothekerkammer, der Kassenärztlichen Vereinigung Sachsen und der AOK PLUS finanziert.

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