Pharmazeutische Zeitung online
Prostatakrebs

Neues Taxan vor der Zulassung

01.03.2011  16:40 Uhr

Von Annette Mende, Berlin / Ein neues Zytostatikum aus der Gruppe der Taxane wird voraussichtlich ab April das Substanzspektrum zur Prostatakrebs-Therapie erweitern. Der Hersteller Sanofi Aventis hat die europäische Zulassung für Cabazitaxel zur Behandlung des metastasierten hormon­refraktären Prostatakarzinoms beantragt. In den USA ist Cabazitaxel (Jevtana®) bereits zugelassen.

Prostatakrebs ist mit Abstand die häufigste Krebsart bei Männern in Deutschland. Nach Informationen des Robert-Koch-Instituts erkrankten im Jahr 2006 etwa 60 000 Patienten neu an einem Prostatakarzinom. Das war mehr als jede vierte Krebserkrankung bei Männern. Eine Pharmakotherapie des metastasierten Pro­statakarzinoms erfolgt zunächst durch Hormonentzug mit Antiandrogenen.

Von einem hormonrefraktären Karzinom spricht man, wenn der Wert des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) bei Androgenentzug zunächst absinkt, im weiteren Verlauf aber wieder ansteigt, obwohl die Testosteronwerte weiterhin im Kastrationsbereich liegen. Führt auch ein Wechsel des Antiandrogens nicht zu dauerhaft niedrigen PSA-Werten, ist eine Chemotherapie angezeigt. Am häufigs­ten wird Docetaxel in der Dosierung 75 mg/m2 Körperoberfläche alle drei Wochen in Kombination mit 10 mg Prednisolon täglich gegeben. Der neue Wirkstoff Cabazitaxel ist vorgesehen für Patienten, bei denen die PSA-Werte trotz Chemotherapie mit Docetaxel erneut ansteigen.

 

Wie alle Taxane wirkt Cabazitaxel zytostatisch, indem es den Abbau von Mikrotubuli während der Mitose blockiert. Im Gegensatz zu den bisher verfügbaren Taxanen Paclitaxel und Docetaxel ist aber Cabazitaxel ein schlechtes Substrat für das P-Glykoprotein (P-gp). Dieses ABC-Transport­protein kann Zytostatika aus dem Inneren von Tumorzellen schleusen und so zu einer Resistenzentwicklung führen. »Cabazitaxel ist daher auch in Zelllinien aktiv, die gegen Doxorubicin, Vinblastin, Paclitaxel und Docetaxel resistent sind«, erklärte der Urologe Dr. Götz Geiges bei einer Pressekonferenz von Sanofi Aventis in Berlin.

 

Geiges zufolge schließt der neue Wirkstoff eine therapeutische Lücke für Männer mit einem metastasierten hormon­refraktären Prostatakarzinom (mHRPC), das gegen Docetaxel unempfindlich geworden ist. »Bisher stand für Patienten, die auf die Docetaxel-Firstline-Behandlung nicht mehr ansprechen, keine zugelassene Secondline-Therapie zur Verfügung«, sagte Geiges. Die meisten Patienten wurden nach Versagen der Docetaxel-Therapie mit Mitoxantron weiterbehandelt. Dieses Regime hätte zwar Schmerzkontrolle und Lebensqualität der betroffenen Männer signifikant verbessert, aber keinen Einfluss auf die Überlebensdauer gehabt. Eine im Fachjournal »The Lancet« erschienene Studie habe nun für die Behandlung mit Cabazitaxel erstmals einen signifikanten Überlebensvorteil bei Patienten mit mHRPC gezeigt, so der Mediziner.

»Compassionate Use«: Härtefall-Programm des BfArM

Cabazitaxel war der erste Wirkstoff, für den das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) aus­gesuchten Patienten im Sinne einer Härtefall-Regelung eine Anwendung vor der Zulassung erlaubt hat. Dieser sogenannte »Compassionate Use« wurde mit dem 14. Änderungs­gesetz zum Arzneimittelgesetz (AMG) in das nationale Arzneimittelrecht aufgenommen und ist seit Juli 2010 möglich. Er stellt keine Alternative zu einer Zulassung dar und unterliegt strengen Auflagen. Ein Compassionate Use darf nur im Fall einer Erkrankung erfolgen, die zu einer schweren Behinderung führt oder lebensbedrohend ist und die mit einem zugelassenen Arzneimittel nicht zufriedenstellend behandelt werden kann. Die Kosten für Behandlung und Begleitmedikation übernimmt dabei die Krankenkasse, das Medikament stellt die Herstellerfirma. Das Compassionate-Use- Programm für Cabazitaxel läuft seit August 2010, inzwischen nehmen daran deutschlandweit 230 Patienten teil.

In der sogenannten TROPIC-Studie, einer randomisierten offenen Phase-III-Studie, erhielten insgesamt 755 Männer mit mHRPC täglich 10 mg Prednison peroral und zusätzlich alle drei Wochen entweder 25 mg/m2 Cabazitaxel oder 12 mg/m2 Mitoxantron intravenös (doi 10.1016/S0140-6736(10)61389-X). In der Cabazitaxel-Gruppe überlebten die Patienten im Durchschnitt 15,1 Monate lang, in der Mitoxantron-Gruppe waren es 12,7 Monate. Geiges zufolge hat jedoch eine Subgruppenanalyse gezeigt, dass nur diejenigen Patienten von der Cabazitaxel-Therapie profitierten, die zuvor eine kumulierte Docetaxel-Menge von mehr als 225 mg/m2 erhalten hatten. »Docetaxel darf vor dem Start einer Cabazitaxel-Therapie nicht zu früh abgesetzt werden«, warnte er. Die häufigsten Nebenwirkungen unter Cabazitaxel waren Blutbildungsstörungen und Durchfälle: 82 Prozent der mit dem Taxan behandelten Patienten entwickelten eine Neutropenie vom Grad 3 oder höher, 8 Prozent eine febrile Neutropenie und 47 Prozent litten an Diarrhö.

 

Lebensqualität leidet nicht

 

Um die Gefahr von unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei der Behandlung mit Cabazitaxel möglichst gering zu halten, empfahl Geiges eine Prämedika­tion mit einem Antihistaminikum, einem Corticosteroid, einem H2-Antagonist und einem Antiemetikum, wie sie bei Docetaxel-Therapie bereits Standard sei. Darüber hinaus müssten bei der Planung der Therapie Alter, Leistungsfähigkeit und Begleiterkrankungen des Patienten berücksichtigt werden. Wöchentlich sei ein komplettes Blutbild mit absoluter Neutrophilenzahl zu erstellen. Beim Auftreten von schweren Durchfällen, die mit Loperamid, Flüssigkeits- und Elektrolytersatz nicht beherrschbar seien, müsse die Cabazitaxel-Dosis zunächst auf 20 mg/m2 reduziert und bei Fortbestehen der Beschwerden das Medikament ganz abgesetzt werden.

 

Die Lebensqualität der Patienten war in der TROPIC-Studie unter Cabazitaxel nicht schlechter als unter Mitoxantron. In etwa 80 Prozent der Fälle blieb die Lebensqualität gleich (79 Prozent im Cabazitaxel-Arm versus 78 Prozent im Mitoxantron-Arm). Ein ähnliches Bild zeigte sich bei der Schmerzintensität: 21 Prozent der mit Cabazitaxel behandelten Patienten gaben an, dass sich ihre Schmerzen gebessert hätten, 46 Prozent berichteten von einer gleich gebliebenen Schmerzintensität; bei den mit Mitoxantron behandelten Patienten waren es 18 beziehungsweise 50 Prozent.

 

Ob eine Reduktion der Cabazitaxel- Dosis auf 20 mg/m2, die beim Auftreten von schweren Diarrhöen angezeigt ist, das Gesamtüberleben der Patienten verkürzt, ist zurzeit noch unklar. Diese Frage will Sanofi Aventis in weiteren Studien klären. Gegenstand künftiger Forschung soll laut Herstellerangaben auch der Einsatz von Cabazitaxel in anderen Organsystemen sein. Interessant sei in diesem Zusammenhang, dass der Wirkstoff die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann. / 

Mehr von Avoxa