Schwindsucht ist nicht verschwunden |
 | 22.02.2011 10:46 Uhr |
Von Ines Rudolph, Katja Laqua und Peter Imming / Die Tuberkulose ist die am weitesten verbreitete Infektionskrankheit der Welt. Ein Drittel der Weltbevölkerung trägt den Erreger in sich, davon entwickelt jeder Zehnte eine aktive Erkrankung. Wie lässt sich abschätzen, wer tatsächlich erkrankt? Welche Wirkstoffe und Therapieregime gibt es, was ist in der Entwicklung?
Als Robert Koch den Erreger der »Weißen Pest«, das Mycobacterium tuberculosis (Mtb), entdeckte, war das ein Meilenstein der Medizingeschichte. Ein noch wichtigerer Meilenstein rückt dagegen in weite Ferne: die besiegt geglaubte Erkrankung wirklich zu besiegen.
Millionen Menschen weltweit erkranken an Tuberkulose, viele sterben an der bakteriellen Infektion.
Foto: DAHW/Jochen Hövekenmeier
2008 waren laut Weltgesundheitsorganisation (WHO) 11 Millionen Menschen an Tuberkulose (TB), auch Schwindsucht genannt, erkrankt. Die geschätzte Anzahl der Infizierten liegt bei 2 Milliarden, das entspricht einem Drittel der Weltbevölkerung. Von diesen entwickeln etwa 10 Prozent im Lauf ihres Lebens eine aktive Erkrankung. Ist die TB ausgebrochen (»offene Tuberkulose«, Kasten), infiziert ein Patient pro Jahr 10 bis 15 weitere Personen. Die Neuerkrankungen beliefen sich 2008 auf 9,4 Millionen, für 1,3 Millionen endete die TB tödlich – eine Geißel der Menschheit (1).
In Deutschland verzeichnete das Robert-Koch-Institut 2009 genau 4432 Neuerkrankungen, dies entspricht einer Inzidenz von 5,4 Fällen pro 100 000 Einwohner. Die Zahl der Neuerkrankungen ist damit leicht rückläufig, was der erfolgreichen Umsetzung der DOTS-Strategie (directly observed therapy short course) der WHO zuzuschreiben ist (2). 2008 forderte die TB hierzulande 155 Tote (3), Daten zur Prävalenz liegen nicht vor.
Schwierige Diagnose
Zur Diagnose müssen mehrere Verfahren, unter anderem Tuberkulin-Haut-Test (THT), Röntgenuntersuchungen sowie mikroskopischer und mikrobiologischer Nachweis der Erreger aus Sputum oder anderen Körperflüssigkeiten kombiniert werden. Trotz intensiver Forschung ist die differenzialdiagnostische Bestätigung der TB wegen zu geringer Sensitivität und Spezifität der Tests unsicher (4).
Offene TB: Erreger sind im Sputum nachweisbar, Patient ist ansteckend
Geschlossene (latente) TB: keine Erreger im Sputum nachweisbar, Patient ist nicht ansteckend. Erreger sind in Makrophagen eingeschlossen und von Abwehrzellen umgeben (abgekapselt). Typischerweise keine Symptome.
Persistierende Erreger: In Makrophagen eingeschlossene Bakterien, die kaum Stoffwechselaktivität zeigen (Dormanz)
Seit etwa 15 Jahren werden serologische Testverfahren entwickelt, die Mtb-spezifische Antigene nachweisen. Dadurch können quantitative Aussagen zur Immunantwort (mittels ELISA-Assay) oder qualitative Aussagen (mit immunochromatografischen Schnelltests) getroffen werden. Trotz einiger Fortschritte sind diese Tests mit Sensitivitäten zwischen 20 und 80 Prozent und Spezifitäten um die 90 Prozent noch zu unsicher für eine Routineuntersuchung. Auch Schnelltests (Beispiel: DiaVita™) werden derzeit von den Experten des Deutschen Zentralkomitees zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK) zur Diagnose nicht empfohlen (5).
Die Nahaufnahme zeigt strukturelle Details von Mycobacterium tuberculosis.
Foto: CDC
Die Detektion einer latenten TB ist mit den bisherigen Verfahren sehr unsicher. Große Hoffnungen ruhen auf serologischen Testverfahren; denn das Antigen ESAT-6 oder das 14-kDa-Antigen gelten als Marker für eine latente Erkrankung. Doch auch hier reichen die Sensitivitäten nicht aus (5, 6).
Forscher des MRC National Institute for Medical Research, London, veröffentlichten 2010 einen neuen Ansatz, um aktive und latente Tuberkulose zu diagnostizieren. Sie wandten die Gentranskriptionsprofilierung an, bei der man die Transkriptionsaktivität von Genen misst, indem man Art und Menge der produzierten RNA bestimmt. Drei Personengruppen wurden untersucht: Patienten mit aktiver und mit latenter TB sowie Gesunde. In der ersten Gruppe wurde eine Transkriptionssignatur identifiziert, die aus 393 RNA-Typen bestand und nach erfolgreicher Behandlung verschwand. 10 bis 25 Prozent der Patienten mit latenter TB hatten dieselbe Signatur (7). Die Analyse könnte helfen, diejenigen Patienten zu identifizieren und prophylaktisch zu therapieren, die aus einer latenten eine aktive TB entwickeln.
Bisher lässt sich nicht vorhersagen, warum manche Menschen nach einer Infektion tatsächlich eine aktive Tuberkulose entwickeln. Man vermutet, dass die Virulenz des Mtb-Stamms, der Gesundheits- und Immunstatus des Menschen und weitere Co-Infektionen mit anderen Pathogenen dies beeinflussen.
Langwierige Kombitherapie
Die Behandlung der TB ist langwierig und erfordert stets eine Kombination aus verschiedenen Antibiotika (Tabelle 1) (4). Das 1995 von der WHO initiierte DOTS-Programm enthält standardisierte Behandlungsschemata mit vorzugsweise fest dosierten Kombinationen der First-Line-Medikamente Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol und Streptomycin (4, 8, 9).
| Therapiedauer und -schema | Arzneistoffe |
|---|---|
| Erstbehandlung | |
| 6 Monate | 2 Monate Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol 4 Monate Isoniazid, Rifampicin |
| 8 Monate | 2 Monate Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol 6 Monate Isoniazid, Ethambutol |
| 6 Monate, bei vermuteter oder festgestellter Isoniazid-Teilresistenz | 2 Monate Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol 4 Monate Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol |
| Behandlung eines erneuten TB-Ausbruchs | |
| intensivierte First-Line-Drug-Therapie (nach Ausschluss von MDR-TB) | 2 Monate Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol, Streptomycin 1 Monat Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol 5 Monate Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol |
| bei Vorliegen von MDR-TB | Individuelle Therapie mit Second-Line-Medikamenten, mindestens 18 bis 24 Monate |
Warum ist der Erreger so schwer zu therapieren? Seine sehr dicke und schwer durchlässige Zellwand verhindert die Permeation von Antibiotika. Mykolsäuren, langkettige verzweigte Fettsäuren und andere Lipide bilden einen äußeren Lipidmantel. Die Mykolsäuren sind über ein Arabinogalactan-Polymer mit den inneren Peptidoglykanen verankert. Lipoarabinomannane (LAM) bilden einen weiteren Bestandteil der mykobakteriellen Zellwand (10).
Die sehr langsame Zellteilung – nur alle 16 bis 20 Stunden – erfordert eine außergewöhnlich lange Behandlung, da die meisten Antibiotika nur in den aktiven Stoffwechsel während der Zellteilung eingreifen, zum Beispiel in DNA-Replikation oder Proteinbiosynthese. Die lange Behandlungsdauer erhöht die Gefahr der Resistenzbildung und beeinträchtigt die Patientencompliance.
Mykobakterien überlisten nach der Infektion die primäre Immunabwehr, indem sie die Signalwege in den Abwehrzellen mit ihrem eigenen Signaltransduktionssystem stören (11, 12, 49). Die mykobakterielle Proteinkinase PknG interferiert mit der Signalübertragung im menschlichen Makrophagen. Somit umgeht das Bakterium seine eigene »Verdauung«, indem es die Verschmelzung von Phagosom und Lysosom verhindert und dadurch sein Überleben im Makrophagen sichert (13, 14).
Fast unmöglich ist bisher die Abtötung von »dormanten« Keimen. Das sind von Makrophagen aufgenommene Mykobakterien, die ihren Stoffwechsel »schlafend« stellen und so jahrelang intrazellulär überleben können.
TB und HIV: tödliches Duo
2005 wurde die Zahl der mit TB und HIV infizierten Menschen auf 11 Millionen weltweit geschätzt (16). Die Prävalenz der Co-Infektion ist in Afrika besonders hoch und erreicht hier bis zu 80 Prozent (17). Unter den 1,7 Millionen Tuberkulose-Toten 2004 waren 250 000 (knapp 15 Prozent) ebenfalls mit HIV infiziert (18).
Es gibt Hinweise, dass sich die Erkrankungen gegenseitig verstärken. Zum einen schwächt eine HIV-Infektion das Immunsystem, was zu erneuten Ausbrüchen einer TB führen kann, aber auch das Ansteckungsrisiko für TB ist drastisch erhöht. Das Risiko, nach einer Infektion mit Mtb an einer aktiven Tuberkulose zu erkranken, steigt bei HIV-positiven Patienten auf etwa 60 Prozent (17). Außerdem führt eine HIV-Infektion häufig zu Sputum-negativen Tuberkulosetests, wodurch eine TB-Infektion zu spät oder gar nicht entdeckt wird (16, 18).
Die Tänzer ermutigen die Menschen, sich untersuchen zu lassen. »Es ist wichtig, dass Du Tuberkulose und HIV bekämpfst. Es kostet Dich nichts.«
Foto: DAHW/ Jochen Manz
Auch die medikamentöse Behandlung führt zu zahlreichen ungünstigen Wechselwirkungen (16). Nur wenige Patienten halten die lange Therapie mit vielen Arzneimitteln konsequent durch. Rifampicin, eines der effektivsten Antituberkulotika, induziert die Oxidase CYP3A4, wodurch antiretrovirale Wirkstoffe verstärkt metabolisiert werden und somit nur unzureichend wirken. HIV-assoziierte opportunistische Infektionen erschweren zusätzlich die Behandlung (18).
Auf molekularer Ebene gibt es Hinweise auf einen Synergismus von TB und Aids. Studien zeigten, dass eine HIV-Infektion die Apoptose von mit Mtb infizierten Makrophagen unterdrückt (19, 20).
Besonders gefährlich ist die Infektion mit mehrfach resistenten Mtb bei HIV-Infizierten; die Mortalität steigt um ein Vielfaches. Studien aus Südafrika zeigten, dass 52 von 53 Patienten, die mit XDR-TB (hochgradig resistente Mykobakterien) infiziert waren, 25 Tage nach der Diagnose verstarben. 44 von ihnen waren HIV-positiv (15, 16).
Erst 2004 hat die WHO ein vorläufiges Konzept, ihre »Interim Policy on Collaborative HIV/TB Activities«, verabschiedet, das gezielt auf die Notwendigkeit von übergreifenden Behandlungsprogrammen gegen HIV und Tuberkulose hinweist (22). Im »Global Plan to Stop TB« der WHO von 2006 ist die Problematik der gleichzeitigen Behandlung beider Pandemien fest verankert (21). Neben einer Vernetzung globaler Sponsoring- und Behandlungsprogramme empfiehlt die WHO die Einführung von HIV-Tests für TB-Infizierte, einen schnellen Beginn der antiretroviralen Therapie nach positivem Testergebnis und vor allem die Schulung von Mitarbeitern in den HIV- und TB-Behandlungszentren (15, 18, 21, 22). 2004 wurden nur 4,2 Prozent der TB-Infizierten auf HIV getestet, nur ein Bruchteil erhielt eine antiretrovirale Therapie (18).
Multiresistenz auf dem Vormarsch
Multiresistente Stämme stellen weltweit ein großes Problem dar. Die WHO definiert »Multi Drug-Resistant Tuberculosis« (MDR-TB) als Resistenz gegen mindestens Isoniazid und Rifampicin. »(E)Xtremely Multi Drug-Resistant Tuberculosis« (XDR-TB) ist definiert als Resistenz gegen Isoniazid und Rifampicin, zusätzlich gegen Fluorochinolone und mindestens eines der injizierbaren Second-line-Medikamente (Aminoglykoside und Capreomycin).
2008 wurden weltweit schätzungsweise 390 000 bis 510 000 neue Patienten mit MDR-TB identifiziert (3,6 Prozent aller Neuerkrankungen). 150 000 Todesfälle, davon 97 000 mit einer HIV-Coinfektion, waren der MDR-TB geschuldet. Hoch resistente Bakterien wurden vor allem in China, Indien, Russland und Osteuropa nachgewiesen (23, 24). In Deutschland (2008) waren 11,6 Prozent aller TB-Patienten gegen mindestens ein Medikament resistent. 1,5 Prozent MDR-Fälle wurden gemeldet (3).
XDR-TB-Erkrankungen wurden bisher in 58 Ländern verzeichnet. 2008 waren 5,6 Prozent der MDR-TB-Erkrankungen den XDR-Stämmen zuzuordnen (24).
Prinzipiell gibt es zwei Möglichkeiten: die primäre (natürliche) Resistenz eines Erregers gegen eine Stoffklasse, beispielsweise von M. bovis gegen Pyrazinamid. Zudem können spontane Mutationen zu einzelnen resistenten Bakterien gegen ein Antibiotikum führen; überleben diese, können sie einen resistenten Stamm bilden (sekundäre Resistenz).
Die spontane Mutationsrate von Mykobakterien ist viel geringer als bei anderen Bakterien (50). Ebenso ist die Übertragung von Resistenzgenen durch den Austausch von Plasmiden bei Mtb nicht bekannt (24). Somit sind es vor allem Therapiefehler, die zur Akkumulation von einzelnen Genveränderungen und letztlich zum Herauszüchten von multiresistenten Stämmen führen. Fehler sind vor allem eine falsche und/oder unzureichende Erstbehandlung der TB: falsche Dosierung und Auswahl der Medikamente, zu kurze Behandlungsdauer, Monotherapie, Nicht-Diagnose einer bestehenden Resistenz, schlechte Patientencompliance und vorzeitiger Therapieabbruch (16, 23, 24).
Ferner haben die Patienten, die schon einmal gegen TB behandelt wurden, ein 5,5-fach höheres Risiko, bei einer erneuten Erkrankung eine MDR-TB zu entwickeln (8, 23). Ebenso begünstigen eine unzureichende staatliche Kontrolle der Programme zur Bekämpfung der TB, eine unzureichende oder fehlende Labordiagnostik auf MDR/XDR-TB und fehlende Empfindlichkeitstests für die eingesetzten Arzneistoffe die Resistenzentwicklung.
Grünes Licht für die Therapie
Die Heilungschancen für MDR/XDR-TB sind weltweit besorgniserregend gering. Nur etwa 60 Prozent der MDR-TB- und knapp 50 Prozent der XDR-TB-Patienten können vollständig geheilt werden (23). Die Behandlung ist langwieriger und teurer als die normale Tuberkulosebehandlung. Die WHO schreibt eine Kombination aus mindestens vier Second-Line-Arzneistoffen (eines aus jeder Gruppe, Tabelle 2) für 18 bis 24 Monate vor (8). Die »Green Light Committee«-Initiative der WHO soll die Behandlung der MDR-TB erleichtern, indem sie weltweit die ausreichende Versorgung mit qualitativ hochwertigen Second-Line-Therapeutika sicherstellt.
| Gruppe | Therapeutika | Arzneistoffe |
|---|---|---|
| 1 | First-Line, oral | Pyrazinamid, Ethambutol, Rifabutin (nur für HIV-Patienten) |
| 2 | Second-Line, injizierbar | Kanamycin, Amikacin, Capreomycin, Streptomycin |
| 3 | Second-Line, Fluorochinolone | Levofloxacin, Moxifloxacin, Ofloxacin |
| 4 | Second-Line, bakteriostatisch, oral | Paraaminosalicylsäure, Cycloserin, Terizidon, Ethionamid, Protionamid |
| 5 | nicht primär von der WHO empfohlen, Zusatz zur Therapie, falls kein Behandlungsschema aus Gruppe 1 bis 4 zu erstellen ist | Clofazimin, Linezolid, Amoxicillin/Clavulanat, Thioacetazon, Imipenem/Cilastatin, Hochdosis-Isoniazid, Clarithromycin |
Trotz düsterer Statistiken gibt es auch für Menschen mit MDR-TB Hoffnung. Die hohen Erkrankungszahlen Anfang der 1990er-Jahre in New York und 2004/2005 in einigen Gebieten Russlands sind rückläufig. Dies ist ein Erfolg der strikten Umsetzung der Behandlungsprogramme und ein Beweis, dass mit der richtigen Therapie auch multiresistente Fälle behandelbar sind.
Wirkmechanismen der »Alten«
Viel Forschungsarbeit wurde in die Aufklärung der Wirkmechanismen der bisherigen Antituberkulotika investiert. Dadurch wurden nicht nur die Krankheit selbst, sondern vor allem auch die Ursachen für Resistenzen besser verstanden. Eine Übersicht über Wirkmechanismen und Resistenzmechanismen zeigen die Tabelle 3 und die Grafik. Viele Antituberkulotika sind Prodrugs, bei denen eine Bioaktivierung durch mykobakterielle Enzyme vorausgeht.
| Wirkstoff | Target | Wirkmechanismus | Wirkung | Resistenz (Hauptgründe) |
|---|---|---|---|---|
| First-Line-Therapeutika | ||||
| Isoniazid | Enoylreduktase InhA | Blockade der Mykolsäure-Biosynthese | bakterizid gegen schnell wachsende Bakterien | Mutation im katG-Gen, inhA-Gen |
| Rifampicin | RNA-Polymerase | Blockade der Proteinbiosynthese | bakterizid, gegen schnell und langsam wachsende Bakterien | Mutation im rpoB-Gen |
| Pyrazinamid | unbekannt | pH-Veränderung, Membrandestabilisierung | bakterizid, gegen dormante Bakterien | Mutation im pncA-Gen |
| Ethambutol | Arabinosyltransferase | Blockade der Arabinogalactan- und Lipoarabinomannan-Biosynthese | bakteriostatisch, gegen schnell wachsende Bakterien | Mutation im embB-Gen |
| Streptomycin | 30S-Untereinheit der Ribosomen | Blockade der Proteinbiosynthese | bakterizid, gegen schnell wachsende Bakterien | Mutationen an der Ribosombindungsstelle |
| Second-Line-Therapeutika | ||||
| Kanamycin, Amikacin, Capreomycin | 30S-Untereinheit der Ribosomen | Blockade der Proteinbiosynthese | bakterizid, gegen schnell wachsende Bakterien | Mutationen an der Ribosombindungsstelle |
| Fluorochinolone | Topoisomerase II | Blockade der DNA-Replikation | bakterizid | Mutationen im gyrA- und gyrB- Gen |
| Ethionamid | Enoylreduktase InhA | Blockade der Mykolsäure-Biosynthese | bakterizid | Mutation im ethA-Gen |
| Cycloserin | D-Alanin-Racemase, D-Alanin-Ligase | Blockade der Peptidoglykan-Biosynthese | bakteriostatisch | |
| Paraaminosalicylsäure | Blockade der Tetrahydrofolsäure-Biosynthese | bakteriostatisch |
Der Wirkmechanismus von Isoniazid, einem der ältesten und effektivsten Therapeutika, wurde erst in den letzten Jahren aufgeklärt. Nach Aktivierung durch die Katalase/Peroxidase KatG entsteht unter anderem das Isonicotinoyl-Radikal, das mit NAD+ reagiert. Dieses NAD-Isoniazid-Addukt bindet statt NADH an die Enoylreduktase InhA und hemmt als falsches, nicht reaktionsfähiges Cosubstrat einen der letzten Schritte der Biosynthese der Mykolsäuren. Das führt zu einem fehlerhaften Wachstum, Mykolsäureabbau und Zelllyse. Außerdem werden weitere NAD(H)-abhängige Prozesse unterbunden. Resistenzen gegen Isoniazid beruhen am häufigsten auf Mutationen im katG-Gen, sodass keine Metabolisierung zur Wirkform stattfindet (24, 25, 26).
Wirkmechanismen und Angriffspunkte der zugelassenen, antituberkulotisch wirksamen Arzneistoffe (schwarze Schrift) sowie neuer Stoffe, die sich noch in der Forschungspipeline befinden (rot)
Pyrazinamid ist eines der wenigen auch gegen dormante Bakterien wirksamen Antituberkulotika, allerdings nur bei pH-Werten unter 5,5. Mittels passiver Diffusion gelangt es in die Zelle, wo es durch die Pyrazinamidase PncA – eine bakterielle Amidase, die im Zytoplasma von Mtb konstitutiv exprimiert wird (27) – zur Pyrazinsäure hydrolysiert wird. Diese führt letztlich eine Protonenakkumulation in der mykobakteriellen Zelle mit Zusammenbruch des Membranpotenzials und Zelltod herbei. Resistenzen gegen Pyrazinamid wurden in Zusammenhang mit multiplen Mutationen im pncA-Gen beschrieben, die die Aktivität der Pyrazinamidase beeinträchtigen (24, 26, 28).
Für Ethambutol werden die Arabinosyltransferase und weitere Enzyme in der Zellwandbiosynthese als Targetmoleküle vermutet (Tabelle 3). Ethambutol verhindert die Polymerisierung von Arabinan und unterbricht dadurch die Biosynthese der wichtigen Zellwandbestandteile Arabinogalactan und Lipoarabinomannan. Resistenzen sind verbunden mit Mutationen im embB-Gen, was zu einer veränderten Arabinosyltransferase führt (24, 26).
Das Second-Line-Therapeutikum Ethion- amid, ebenfalls ein Prodrug, wird durch die Monooxygenase EthA aktiviert. Als Wirkform wird ein Imidoylradikal angenommen, das ein kovalentes Addukt mit NAD+ bildet. Dieses inhibiert dann, vergleichbar mit dem Mechanismus von Isoniazid, die Enoylreduktase InhA. Resistenzen ergeben sich hauptsächlich aus Mutationen im ethA-Gen. Kreuzresistenzen bestehen zu anderen Thioamiden, die ebenfalls durch EthA aktiviert werden (24, 29, 30, 31).
Schwierige Wirkstoffsuche
Seit knapp 50 Jahren wurde keine neue Stoffklasse zur First-Line-Behandlung der Tuberkulose mehr zugelassen. Seit einigen Jahren füllt sich die Forschungspipeline langsam. Dennoch kann frühestens in fünf Jahren mit einem neuen Medikament gerechnet werden.
Die Entwicklung neuer Antituberkulotika ist aus vielfachen Gründen schwierig. Da stets eine Kombitherapie nötig ist, müssen neue Substanzen zunächst in verschiedenen Kombinationen mit bekannten Wirkstoffen getestet werden. Dies erfordert lange Studien und ein großes Patientenkollektiv. Außerdem zeigen sich Erfolgsraten erst nach mehreren Jahren, wenn keine Rückfälle eintreten (16, 32).
Neue Wirkstoffe sollen nicht nur selektiv gegen das Mtb, sondern auch in den verschiedenen Stoffwechselstadien der Bakterien wirksam sein (33, 34). Ein Hauptproblem stellen dormante Mykobakterien dar, die nur eine sehr geringe Stoffwechselaktivität haben. Um sie gezielt abzutöten, müssten spezielle Wirkstoffe diesen »Minimalstoffwechsel« unterbinden (35, 36). Ebenso wird Aktivität gegen intra- und extrazellulär lebende Bakterien sowie gegen MDR- und XDR-Stämme gefordert. Neue Stoffe sollten möglichst schnell wirken und neue Wirkmechanismen aufweisen, um Kreuzresistenzen mit bekannten Wirkstoffen zu verhindern und bereits resistente Stämme anzugreifen. Schließlich sollten sie mit antiretroviraler Therapie kompatibel und nebenwirkungsarm sein sowie möglichst nicht mit dem Cytochrom-P450-System interagieren. Mögliche neue Targets zeigt die Tabelle 4.
| Eingriff in | Target |
|---|---|
| Proteinbiosynthese | DNA-abhängige RNA-Polymerase (Target der Rifamycine) Ribosomen (Target der Aminoglykoside) |
| DNA-Synthese | Tetrahydrofolsäure-Biosynthese Topoisomerase II (Target der Fluorochinolone) Nukleotid-Biosynthese: Flavinabhängige Thymidilatkinase ThyX |
| Zellwandbiosynthese | Peptidoglycan-Biosynthese: D-Alanin-Racemase und -Ligase (Target von Cycloserin), MurA-MurF-Enzyme Arabinogalactan-Biosynthese: Arabinosyltransferasen (Target von Ethambutol), Decaprenylphosphoryl-α-D-ribose-Racemase DprE1/DprE2 Mykolsäure-Biosynthese: Enoylreduktase InhA (Target von Isoniazid) Lipoarabinogalactan-Biosynthese: α-D-Mannose-α(1→2)phosphatidylmyoinositoltransferase PimA |
| Signaltransduktion | Serin/Threonin-Proteinkinasen PknB und PknG Histidinkinase |
| Isoprenoidsynthese | 1-Desoxy-D-Xylulose-5-phosphatreduktoisomerase DXR |
| Energiehaushalt | ATP-Synthase Cytochrom P450-Enzyme |
| Induktion von oxidativem Stress | Freisetzung von reaktiven Stickstoff- und Sauerstoffspezies Proteasom-Inhibitoren Peroxynitritreduktase und -peroxidase |
Neuere Studien zeigen, dass mit Mtb infizierte Makrophagen als Testmodell geeignet sind. Dies kommt den physiologischen Bedingungen weitaus näher als reine Bakterienkulturen, außerdem können die Forscher hier gleichzeitig zytotoxische Effekte prüfen (34). Akzeptable Tiermodelle fehlen derzeit, leider ist das übliche Mausmodell nicht prädiktiv für (Nicht-)Wirksamkeit bei Menschen (16, 38, 39). Ein weiteres Problem stellt der verwendete Testkeim dar. Normalerweise wird der Laborstamm H37Rv oder sogar eine andere Mykobakterienspezies wie M. smegmatis verwendet. Deren genetische Unterschiede zu den pathogenen Stämmen sowie das unterschiedliche Ansprechen auf die Arzneistoffe verdeutlichen, wie wichtig Studien an klinisch isolierten Mtb-Stämmen sind.
Hoffnungsvolle Pipeline
Derzeit befinden sich etwa zehn Kandidaten in verschiedenen Phasen der klinischen Prüfung (Tabelle 5). Das Rifamycin-Derivat Rifapentin erhielt im Juni 2010 die Zulassung der EMA als Orphan Drug zur Behandlung der TB (40). Mit Rifalazil und Rifametan (Abbildung 1) werden zwei weitere Rifamycin-Derivate auf ihre Wirksamkeit in verschiedenen First-Line-Behandlungsschemata untersucht (28, 39). Vorteile sind vor allem eine verbesserte Wirksamkeit, weniger Interaktionen mit dem Cytochrom-P450-System und eine längere Halbwertszeit, wodurch die Dosis nicht täglich verabreicht werden muss (32, 38, 39).
| Substanzklasse, Wirkstoff | Klinische Phase | Target |
|---|---|---|
| Fluorochinolone: Moxifloxacin Gatifloxacin | 3 3 | Topoisomerase II |
| Rifamycine: Rifapentin Rifalazil Rifametan | 3 2 2 | DNA-abhängige RNA Polymerase |
| Diarylchinolin: TMC207 | 2 | ATP-Synthase |
| Nitroimidazole: PA824 OPC67683 | 2 2 | Bildung reaktiver Stickstoffspezies |
| Oxazolidinone: Linezolid PNU100480 | 2 1 | Ribosom |
| Diamin: SQ109 | 1 | unbekannt |
| Pyrrol: LL3858 | 1 | unbekannt |
Die Fluorochinolone Moxifloxacin und Gatifloxacin werden in verschiedenen Phase-3-Studien als First-Line-Therapeutika getestet (32, 33, 34, 38, 39). Auch das bisher als Second-Line-Therapeutikum angewendete Linezolid wurde in Phase-2-Studien auf Vorteile in der Erstlinientherapie untersucht. Aufgrund von schweren unerwünschten Wirkungen wird dies aber nicht weiter verfolgt (28, 32, 38).
Abbildung 1: Neue Rifamycine zur Bekämpfung der Tuberkulose
Daneben sind auch einige neu entwickelte Substanzen in der Pipeline. Das Diarylchinolin TMC207 (Abbildung 2) inhibiert die ATP-Synthase und weist damit einen neuen Wirkmechanismus auf. Es besitzt ein gutes Nebenwirkungsprofil und ist sowohl gegen sensible als auch resistente Bakterienstämme wirksam (28, 32, 33, 34, 38, 42).
Abbildung 2: Weitere neue Antituberkulotika in Phase 2 der klinischen Prüfung; links zwei Vertreter aus der Gruppe der Nitroimidazole, rechts ein Diarylchinolin
Mit PA824 und OPC67683 sind zwei neue Vertreter der antibiotischen Substanzklasse der Nitroimidazole in Phase-2-Studien (Abbildung 2). Ihr bakterizider Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Er beruht auf der Reduktion des Nitroimidazol-Pharmakophors, woraus reaktive Stickstoffspezies mit zytotoxischen Eigenschaften, zum Beispiel NO (43) und Nitrit (44), entstehen. Möglicherweise spielt auch ein ganz anderer Mechanismus mit. Mittels eines speziellen Lipids schützen sich Mykobakterien vor der phagosomalen Verdauung. NO als starkes Immunstimulans – physiologisch oder beispielsweise aus Nitroprussid-Natrium – nivelliert den Lipideffekt und verhilft somit den Phagosomen zu ihrer natürlichen Reifung (48). PA824 und OPC67683 sind aktiv gegen sensible und MDR-TB, zeigen kaum Interaktion mit menschlichen Cytochromen und sind gut verträglich. Ein Vorteil der Nitroimidazole liegt in ihrer Wirksamkeit unter anaeroben Bedingungen, wie es in persistierenden Mtb der Fall ist. PA824 ist außerdem peroral bioverfügbar (28, 32, 33, 34, 39, 43).
Das Linezolid-Analogon PNU100480 zeigt bessere bakterizide Aktivität als Linezolid und befindet sich in Phase-1-Prüfung (32, 51). Das Diaminderivat SQ109 wurde in einem Screening von Substanzen mit Ethambutol-Grundstruktur entdeckt. Der Wirkmechanismus ist jedoch – anders als Ethambutol – nicht die Blockade der Zellwandsynthese und bisher unbekannt (28, 32, 33, 34, 38, 39). Mit LL3858 befindet sich eine weitere neue Substanzklasse, die Pyrrole, in der Phase 1 (28, 33).
Auch in der präklinischen Phase sind einige hoffnungsvolle Verbindungen zu finden. Die vom Jenaer Hans-Knöll-Institut entwickelten Benzothiazinone blockieren ein Enzym der Zellwandbiosynthese und sind auch gegen klinisch isolierte MDR- und XDR-Stämme wirksam (45, 46). Kürzlich wurden zwei Substanzklassen beschrieben, die ausschließlich nicht-stoffwechselaktive Bakterien töten – ein hoffnungsvoller Schritt zur Bekämpfung der latenten Tuberkulose. Es handelt sich um Rhodanine, die bestimmte Enzyme zur Inaktivierung von Produkten des oxidativen Stresses hemmen (36), und Oxathiazolone, die selektiv das mykobakterielle Proteasom blockieren (47).
Koordinierte Forschung
Die vielversprechende Pipeline ist erst der Anfang der neu entfachten Forschung auf dem Gebiet der Tuberkulose. Viele weitere Substanzen sind notwendig, um tatsächlich einen Durchbruch zu erzielen (32).
Die bisher erfolgreichen Forschungsaktivitäten sind zudem ein Verdienst vieler Initiativen zur Bekämpfung der Seuche. Neben dem Orphan Drug Act für eine schnellere Zulassung spielen die sogenannten Private-public-partnerships (PPP) eine wichtige Rolle. Sie vereinen und koordinieren Stiftungen, Universitäten, private Forschungslabore und Unternehmen im Netzwerk und fördern die dezentrale Forschung. Weltweit bedeutende PPP sind die Stop TB Partnership der WHO, die Global Alliance for TB Drug Development (TB Alliance) und das europäische Konsortium More Medicines for Tuberculosis (MM4TB), das aus dem erfolgreichen New Medicines for Tuberculosis (NM4TB) hervorging. Die Europäische Kommission fördert die TB-Forschung gezielt mit Millionenbeträgen in ihren Framework-Programmen FP6 und FP7.
Unerlässlich ist die Eindämmung der Resistenzen durch Aufklärung der Patienten und des medizinischen Personals, durch verbesserte Diagnostik und staatliche Kontrollen. Vor allem bei der Aufklärung der Patienten kommt dem Apotheker eine entscheidende Rolle als Gesundheitsexperte zu. /
<typolist type="1">
World Health Organization (WHO), Fact Sheet No. 104. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/en/index.html (2010).
Robert-Koch-Institut (RKI), Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2009. www.rki.de/cln_151/nn_196882/DE/Content/Infekt/Jahrbuch/Jahrbuch__2009.html (2010).
Robert-Koch-Institut (RKI), Bericht zur Epidemiologie der Tuberkulose in Deutschland 2008. www.rki.de/cln_151/nn_274324/DE/Content/InfAZ/T/Tuberkulose/Download/TB2008.html (2010).
Seifart, C., Tuberkulose: Ein globaler Gesundheitsnotfall. Pharm. Ztg. 153, 29 (2008).
Hauer, B., et al., Der Tuberkulose-Schnelltest von DiaVita – keine Alternative zum Tuberkulinhauttest. Pneumologie 59 (2005) 681-684.
Andersen, P., et al., Specific immune-based diagnosis of tuberculosis. Lancet 356 (2000) 1099-1104.
Berry, M. P. R., et al., An interferon-inducible neutrophil-driven blood transcriptional signature in human tuberculosis. Nature 466 (2010) 973-977.
World Health Organization (WHO), Treatment of tuberculosis: guidelines – 4th ed. WHO/HTM/TB/2009.420, Geneva: WHO (2009).
World Health Organization (WHO), Stop TB Strategy. WHO/HTM/TB/2006.368, Geneva: WHO (2006).
Kremer, L., Besra, G. S., A Waxy Tale, by Mycobacterium tuberculosis. In: Cole, S. T., Eisenach, K. D., McMurray D.N., Jacobs Jr., W. R., (Editors), Tuberculosis and the Tubercle Bacillus. ASM Press, Washington 2005, S. 287ff.
Av-Gay, Y., Davies, J., Components of Eukaryotic-like Protein Signaling Pathways in Mycobacterium tuberculosis. Microbial & Comparative Genomics 2 (1997) 63-73.
Av-Gay, Y., Everett, M., The eukaryotic-like Ser/Thr protein kinases of Mycobacterium tuberculosis. Trends Microbiol. 8 (2000) 238-244.
Walburger, A., et al., Protein Kinase G from Pathogenic Mycobacteria Promotes Survival Within Macrophages. Science 304 (2004) 1800-1804.
Székely, R., et al., A novel drug discovery concept for tuberculosis: Inhibition of bacterial and host cell signaling. Immunol. Lett. 116 (2008) 225-231.
Bartlett, J. G., Tuberculosis and HIV Infection: Partners in Human Tragedy. J. Infect. Dis. 196 (2007) (Suppl 1) S124-S125.
Jain, A., Dixit, P., Multidrug resistant to extensively drug resistant tuberculosis: What is next? J. Biosci. 33 (2008) 605-616.
Mulu, A., et al., Tuberculosis – Human Immunodeficiency Virus Coinfection: Bidirectional effect. Pharmacologyonline 2 (Newsletter) (2008) 301-318.
Nunn, P., Reid, A., De Cock, K. M., Tuberculosis and HIV Infection: The Global Setting. J. Infect. Dis. 196 (2007) (Suppl 1) S5-S14.
Lalvani, A., Hingley-Wilson, S., Editorial: Live or let die – does HIV exacerbate tuberculosis by attenuating M. tuberculosis-induced apoptosis? J. Leukocyte Biol. 86 (2009) 9-11.
Patel, N. R., et al., Impaired M. tuberculosis-mediated apoptosis in alveolar macrophages from HIV+ persons: potential role of IL-10 and BCL-3. J. Leukocyte Biol. 86 (2009) 53-60.
World Health Organization (WHO)/Stop TB Partnership, Actions for Life. Towards a world free of tuberculosis. The Global Plan to Stop TB 2006-2010. WHO/HTM/STB/2006.35, Geneva: WHO (2006).
World Health Organization (WHO), Interim policy on collaborative TB/HIV activities. WHO/HTM/TB/2004.330, WHO/HTM/HIV/2004.1, Geneva: WHO (2004).
World Health Organization (WHO), Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB). 2010 Global Report on Surveillance and response. WHO/HTM/TB/2010.3, Geneva: WHO (2010).
Zhang, Y., Yew, W. W., Mechansims of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 13 (2009) 1320-1328.
Vilchèze, C., Jacobs, Jr., W. R., The Mechanism of Isoniazid Killing: Clarity Through the Scope of Genetics. Annu. Rev. Microbiol. 61 (2007) 35-50.
Aktories, K., Förstermann, U., Hofmann, F., Starke, K. (Hrsg), Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. Urban & Fischer München, Jena 9. Auflage 2005, S. 846-855.
Zhang, Y., Mitchison, D., The curious characteristics of pyrazinamide: a review. Int. J. Lung. Dis. 7 (2003) 6-21.
Janin, Y. L., Antituberculosis drugs: Ten years of research. Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 2479-2513.
Vannelli, T. A., Dykman, A., Ortiz de Montellano, P. R., The Antituberculosis Drug Ethionamide Is Activated by a Flavoprotein Monooxygenase. J. Biol. Chem. 277 (2002) 12824-12829.
Hanoulle, X., et al., Selective intracellular accumulation of the major metabolite issued from the activation of the prodrug ethionamide in mycobacteria. J. Antimicrob. Chemoth. 58 (2006) 768-772.
Wang, F., et al., Mechanism of thioamide drug action against tuberculosis and leprosy. J. Exp. Med. 204 (2007) 73-78.
Ma, Z., Lienhardt, C., Towards an Optimized Therapy for Tuberculosis? Drugs in Clinical Trials and in Preclinical Development. Clin. Chest Med. 30 (2009) 755-768.
Spigelman, M. K., New Tuberculosis Therapeutics: A Growing Pipeline. J. Infect. Dis. 196 (2007) (Suppl 1) S28-S34.
Balganesh, T. S., Alzari, P. M., Cole, S. T., Rising standards for tuberculosis drug development. Trends Pharmacol. Sci. 29 (2007) 576-581.
Sala, C., et al., A simple Model for Testing Drugs against Non-replicating Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob. Agents Ch. 54 (2010) 4150-4158.
Bryk, R., et al., Selective Killing of Nonreplicating Mycobacteria. Cell Host Microbe 3 (2008) 137-145.
Ananthan, S., et al., High-throughput screening for inhibitors of Mycobacterium tuberculosis H37Rv. Tuberculosis 89 (2009) 334-353.
Sacchettini, J. C., Rubin, E. J., Freundlich J. S., Drugs versus bugs: in pursuit of the persistent predator Mycobacterium tuberculosis. Nat. Rev. Microbiol. 6 (2008) 41-52.
Duncan, K., Barry, C. E. III, Prospects for new antitubercular drugs. Curr. Opin. Microbiol. 7 (2004) 460-465.
European Medicines Agency (EMA), Public summary of opinion on orphan designation: Rifapentine for the treatment of tuberculosis. EMA/COMP/165383/2010, London: EMA (2010).
Ballel, L., et al., New Small-Molecule Synthetic Antimycobacterials. Antimicrob. Agents. Ch. 49 (2005) 2153-2163.
Andries, K., et al., A Diarylquinoline Drug Active on the ATP Synthase of Mycobacterium tuberculosis. Science 307 (2005) 223-227.
Singh, R., et al., PA-824 Kills Nonreplicating Mycobacterium tuberculosis by Intracellular NO Release. Science 322 (2008) 1392-1395.
Maroz, A., et al., Release of nitrate from the antitubercular nitroimidazole drug PA-824 and analogues upon one-electron reduction in protic, non-aqueous solvent. Org. Biomol. Chem. 8 (2010) 413-418.
Makarov, V., et al., Benzothiazinones Kill Mycobacterium tuberculosis by Blocking Arabinan Synthesis. Science 324 (2009) 801-803.
Pasca, M. R., et al., Clinical Isolates of Mycobacterium tuberculosis in Four European Hospitals Are Uniformly Susceptible to Benzothiazinones. Antimicrob. Agents Ch. 54 (2010) 1616-1618.
Lin, G., et al., Inhibitors selective for mycobacterial versus human proteasomes. Nature 461 (2009) 621-626.
Axelrod S., et al., Delay of phagosome maturation by a mycobacterial lipid is reversed by nitric oxide. Cell. Microbiol. 10 (2008) 1530-1545.
Av-Gay, Y., Deretic, V., Two-Component Systems, Protein Kinases, and Signal Transduction in Mycobacterium tuberculosis. In: Cole, S. T., Eisenach, K. D., McMurray D.N., Jacobs Jr., W. R., (Editors), Tuberculosis and the Tubercle Bacillus. ASM Press, Washington 2005, S. 359ff.
Boshoff, H. I. M., et al., DnaE2 Polymerase Contributes to In Vivo Survival and the Emergence of Drug Resistance in Mycobacterium tuberculosis. Cell 113 (2003) 183-193.
Williams, K. N., et al., Promising Antituberculosis Activity of the Oxazolidinone PNU-100480 Relative to That of Linezolid in a Murine Model. Antimicrob. Agents Ch. 53 (2009) 1314-1315.
Peter Imming studierte Pharmazie und Chemie in Marburg. Nach Stationen im In- und Ausland hat er seit 2004 an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg eine Professur für Pharmazeutische Chemie inne. Seine Forschungsinteressen sind den molekularen Wirkungsmechanismen sowie der Synthese und Isolierung von Arznei- und Naturstoffen gewidmet.
Ines Rudolph studierte Pharmazie an der Universität Leipzig und erhielt 2008 die Approbation. Im Anschluss daran forschte sie in der galenischen Abteilung eines pharmazeutischen Unternehmens. Seit 2009 ist sie Doktorandin im Arbeitskreis von Professor Imming und befasst sich in ihrer Dissertation mit der Synthese von neuen Wirkstoffen gegen Tuberkulose.
Katja Laqua begann 2004 ihr Pharmaziestudium an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg und erlangte 2009 ihre Approbation. Im Anschluss war sie in einer öffentlichen Apotheke tätig und begann 2010 ihre Promotion im Arbeitskreis von Professor Imming im Thema der Synthese neuartiger Wirkstoffe und Naturstoffanaloga gegen Tuberkulose.
Für die Verfasser:
Professor Dr. Peter Imming
Institut für Pharmazie
Martin-Luther-Universität
Wolfgang-Langenbeck-Straße 4
06120 Halle (Saale)
Links zum Titelbeitrag...
