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Impfstoffentwicklung

Neue Antigene und Adjuvanzien

22.02.2011
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Von Stefan Oetzel, Tübingen / Die Anforderungen an moderne Impfstoffe sind hoch: Zuverlässiger Schutz bei gleichzeitig guter Sicherheit und Verträglichkeit sind gefordert. Durch neuartige Technologien und den Einsatz geeigneter Adjuvanzien lassen sich Impfstoffe optimieren und gezielt an die jeweiligen Bedürfnisse anpassen.

Impfstoffe dienen, anders als klassische Arzneimittel, in der Regel nicht der Therapie, sondern der Prävention einer Erkrankung und werden daher millionenfach bei gesunden Menschen angewendet. Auch besonders verletzliche Alters- und Risikogruppen wie Kinder, Schwangere oder ältere Menschen dürfen durch eine Impfung nicht gefährdet werden. Darüber hinaus sind Impfstoffe keine chemisch definierten Substanzen, sondern sehr komplexe Arzneimittel, sogenannte Biologika, die aus Mikroorganismen oder deren Bestandteilen hergestellt werden.

Aus diesen Gründen sind die Anforderungen an Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksam­keit besonders hoch, sagte Dr. Michael Pfleiderer, Leiter des Fachgebiets für Virus­impfstoffe am Paul-Ehrlich-Institut in Langen auf dem 2. Nationalen Impfkongress in Stuttgart. Moderne Impfstoffe enthalten daher häufig nur noch die immunologisch relevanten Bestandteile, also die Antigene der Krankheitserreger. Solche Subunit-Impfstoffe sind gut charakterisierbar und weisen in der Regel eine höhere Sicherheit beziehungsweise Verträglichkeit auf als Ganzkeim-Impfstoffe.

 

In der Vergangenheit wurden neue Impfanti­gene eher zufällig aus abgeschwächten Erregern gewonnen. Heute erlaubt es der Einsatz moderner Technologien, aus dem Erbgut eines Erregers gezielt die entspre­chen­den Gene herauszusuchen und so eine optimierte Vakzine herzustellen. Am Beispiel eines Impfstoffs gegen Meningokokken der Serogruppe B, erläuterte Dr. Jens Vollmar, Leiter des Fachbereichs Impfstoffe, Reise- und Tropenmedizin der Firma GlaxoSmithKline, eine mögliche Vorgehensweise.

 

Eine Infektion mit Meningokokken (Neisseria meningitidis) kann zu lebensbedrohlicher Hirnhautentzündung oder Blutvergiftung führen. Insbesondere Säuglinge und Kinder zählen zur Risikogruppe. Für die serologischen Stämme A, C, W135 und Y stehen bereits wirksame Impfstoffe zur Verfügung, die gereinigte Bruchstücke der Polysaccharid-Bakterienkapsel als Ziel-Antigen enthalten. Für den Serotypus B (MenB), auf den rund 70 Prozent der Erkrankungen zurückzuführen sind, ist diese Methode jedoch nicht geeignet. Durch die »reverse Vakzinologie«, ein neuartiger genombasierter Ansatz, wurde jetzt die Entwicklung eines Impfstoffs mit breiter MenB-Stammabdeckung möglich. Das Verfahren: Per Computeranalyse wurden aus den 2158 proteinkodierenden Genen von Neisseria meningitidis anhand bestimmter Voraussagemuster potenzielle Oberflächenproteine und damit Antigenkandidaten identifiziert. Diese 350 Proteine wurden in Bakterien rekombinant hergestellt und Labormäusen injiziert. Ein Screening der Immunseren gab Aufschluss darüber, welche der Proteine tatsächlich als Oberflächenprotein fungieren und eine bakterizide Aktivität induzieren. So konnte die Auswahl auf 28 potenziell geeignete Verbindungen eingegrenzt werden. In der anschließenden Weiterentwicklungsphase wurden aus den verbliebenen Proteinkandidaten die besten ausgewählt, wobei auch verschiedene Kombinationen untersucht werden mussten. Für die daraus resultierende Formulierung aus drei Antigenen (Bexsero®) hat – nach Durchlaufen klinischer Prüfungsverfahren – die Herstellerfirma Novartis jetzt im Januar die Zulassung beantragt.

 

Adjuvanzien optimieren Impfstoffe

 

Bedingt durch die Möglichkeiten der Gentechnologie werden die heute in Impfstoffen enthaltenen Antigene immer kleiner und spezifischer. Dies erhöht zwar die Verträglichkeit und Sicherheit der Impfung, führt aber auch dazu, dass es zunehmend schwieriger wird, eine ausreichende Immunantwort zu induzieren. Ein Weg, dieses Problem zu lösen, ist der Einsatz von neuartigen Wirkverstärkern. Beispiele hierfür sind Saponine wie QS21, Monophosphoryl-Lipid A (MPL, ein Bestandteil der Bakterienzellwand) oder CpG, ein Fragment bakterieller DNA. Solche Adjuvanzien können die Immunantwort auf die Impfstoff-Antigene über verschiedene Mechanismen optimieren. Eine wichtige Rolle spielt dabei die Aktivierung der sogenannten Toll-like-Rezeptoren, mit denen dendritische Zellen typische Bestandteile von Krankheitserregern erkennen. Diese Abwehrzellen interagieren daraufhin mit den B- und T-Zellen des adaptiven Immunsystems, die wiederum weitere Maßnahmen zur Immunabwehr einleiten.

 

Die gezielte Anwendung von Wirkverstärkern eröffnet eine Reihe neuer Möglichkeiten in der Impfstoffentwicklung: So können auch Populationen mit schlechter Immunantwort, beispielsweise ältere Menschen, effektiv geimpft werden. Zudem kann durch die verstärkte Immunogenität eine Kreuzreaktion gegen verwandte Erreger vermittelt werden – eine breitere Immunantwort ist die Folge. Impfstoffe mit Adjuvanzien sind bereits bei geringem Antigengehalt wirksam. Dies ist im Falle einer Pandemie von Bedeutung, wenn das Antigen nicht schnell genug produziert werden kann und der Impfstoff knapp wird. Schließlich lassen sich komplexe Erreger wie der Malariaerreger Plasmodium, gegen die mit herkömmlichen Impfstoffen bislang keine ausreichende Immunantwort induziert werden konnte, durch den Einsatz von Adjuvanzien möglicherweise effektiver erfassen.

 

Malaria ist trotz einiger Fortschritte weiter eine der häufigsten Todesursachen für Kinder in den Entwicklungsländern. Laut Unicef stirbt weltweit alle 30 Sekunden ein Kind an der Krankheit. Es besteht also ein großer Handlungsbedarf. Die Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs hat sich bislang jedoch als schwierig erwiesen, da aus einer Vielzahl von Möglichkeiten ein geeignetes Zielantigen identifiziert werden musste, Plasmodium genetisch sehr variabel ist und die Entwicklungszyklen des Erregers teilweise intrazellulär ablaufen.

Am Beispiel von Plasmodium erläuterte Vollmar, mit welchen Maßnahmen es gelungen ist, einen vielversprechenden Impfstoff gegen die Tropenkrankheit zu entwickeln. Als geeignetes Antigen erwies sich das »Circumsporozoit-Protein«. Dies ist ein Protein aus dem Sporozoitenstadium von Plasmodium – die Form des Erregers, die nach dem Mückenstich extrazellulär in der Blutbahn nachweisbar ist und damit vom Immunsystem angegriffen werden kann. Um die Immunerkennung zu verbessern, wurde dieses Protein auf gentechnischem Weg mit einem Oberflächenantigen des Hepatitis-B-Virus gekoppelt. Das so entstandene Fusionsantigen RTS,S zeigte allein jedoch nur eine schwache Immunogenität und wurde daher mit einem Adjuvanziengemisch aus MPL, QS21 und Liposomen kombiniert. In Phase-II-Studien bei Kindern in Kenia und Tansania konnte im Vergleich zu einem Kontroll­impfstoff eine Wirksamkeit von 53 Prozent gegen klinische Malaria (definiert als Körpertemperatur über 37,5 °C und Parasit­ämie) nachgewiesen werden. Derzeit läuft eine Phase-III-Studie mit rund 16 000 Kindern in Afrika. Wenn diese erfolgreich verläuft, wird die Zulassung des Impfstoffs ab 2013 erwartet. Vorrangiges Ziel des Projektes ist es, die bestehenden Malariakontrollprogramme zu ergänzen. Dabei soll der Impfstoff der Bevölkerung, primär den Kindern, in den von Malaria tropica betroffenen Ländern zur Verfügung stehen und diese vor den häufig tödlich endenden Erstinfektionen schützen.

 

Therapeutische Impfung gegen Krebs

 

Ein weiterer Anwendungsbereich, bei dem die Auswahl des geeigneten Antigens und der zielgerichtete Einsatz von Wirkverstärkern eine wichtige Rolle spielen, ist die Entwicklung therapeutischer Krebsimpfstoffe. Diese sollen die körpereigene Immun­antwort gegen Tumorzellen-spezifische Antigene anregen. So befindet sich eine Vakzine gegen das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium der klinischen Prüfung. Der Impfstoff besteht aus einer Kombinationen von MAGE-A3, einem Antigen, das fast ausschließlich auf der Oberfläche von malignen Zellen zu finden ist, und einem Adjuvanziengemisch aus MPL, QS21, CpG und Liposomen. Im Rahmen einer Phase-II-Studie hatten Patienten, die mit diesem Impfstoff behandelt wurden, gegenüber der Placebogruppe einen relativen Vorteil von 27 Prozent im Hinblick auf krankheitsfreies Überleben. Weitere Krebsimpfstoffe, etwa gegen Melanom, Nierenzell- oder Bronchialkarzinom, befinden sich derzeit in der Entwicklung. /

Quelle:

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Workshop »Innovative Ansätze zu Impfstoffen« im Rahmen der 2. Nationalen Impfkonferenz am 09. Februar 2011 in Stuttgart. Veranstalter: Ministerium für Arbeit und Sozialordnung, Familien und Senioren, Baden-Württemberg.

 

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