Zum Ursprung des Begriffs Nebenwirkungen

Bis Ende des 19  Jahrhunderts und insbesondere bis zur Veröffentlichung Lewins habe allerdings die »Einheit des Arzneimittels« fortbestanden. Man war sich dessen Giftigkeit bewusst, betrachtete diese aber als von der Wirksamkeit nicht trennbare Eigenschaft und hielt die Verordnung der Präparate dennoch »gelegentlich für unentbehrlich«. Man habe also nicht zwischen »Haupt- und Nebenwirkung« unterschieden: »Von ›Nebenwirkungen‹ im Unterschied zur gewünschten Hauptwirkung sprach [...] niemand: Diese Unterscheidung hätte man für eine Selbsttäuschung, eine Illusion gehalten. Die Arzneimittelwirkung war ein Ganzes, nicht aufteilbar in ›Haupt- und Neben-‹ (5). Auch für Hickel beginnt die moderne Diskussion mit Lewins Werk und dem Aufkommen industriell-synthetischer Arzneimittel: »Die neuen Stoffe wurden unter dem Druck einer in Deutschland für die damaligen Verhältnisse überwältigenden Propaganda für Heilmittel gehalten und waren wirksame Symbole für die Fortschrittsbegeisterung der Zeit. Daß sie nicht nur wirksam, sondern auch giftig waren, wurde zunächst vornehmlich im Ausland [...] registriert [...]. In dieser Situation verfasste [...] Louis Lewin (1850-1929) ein epochemachendes Werk unter dem Titel ›Die Nebenwirkungen der Arzneimittel‹, wo der Ausdruck zum ersten Mal auftaucht« (6).

Zweifellos belebte das Aufkommen neuer, bislang unbekannter Arzneistoffe die Diskussion um deren Nutzen und Risiko erheblich, zumal man Nebenwirkungen, auch lebensbedrohliche, bald nach Markteinführung beobachtete (7). Lewins Werk dürfte insofern sichtbarer Ausdruck eines neuen Nebenwirkungsbewusstseins gewesen sein. Hierfür sprechen auch Neuauflagen in kurzer Folge und weitere Werke zum Thema (8). Die Behauptung, der Terminus »Nebenwirkungen« tauche in der Literatur erstmals bei Lewin auf, ist indes nachweislich falsch. Auch wenn der Ursprung des Begriffes bislang noch nicht eruiert werden kann, reicht seine Verwendung – auch in unserem heutigen Sinne – bis weit ins 18. Jahrhundert zurück.

Der Autor empfiehlt zur Behandlung des Schlaganfalls Aderlässe im Kopf-/Halsbereich, Schröpfköpfe am Hinterkopf, die Einwirkung glühender Eisen auf Wirbel, Nacken, Arme und Fußsohlen, Trepanation und Behandlung mit spanischen Fliegen. Der Rezensent schreibt dann: »Doch wird dabey der Gebrauch anderer Medikamente nicht widerrathen, und deren Nebenwirkungen nicht geleugnet. Da dieser, sonst ganz nützlichen, Abhandlung fast aller Reiz in Anhebung der Ordnung, scharfen Denkungsart und reinen Sprache fehlet: So schließen wir, daß der Herr V[erfasser] den Gebrauch der chirurgischen Werkzeuge besser, als der Feder, in seiner Gewalt habe« (12).

Man mag hier mit Hickel durchaus eine »Bereitschaft zur [therapeutischen] Gewalttätigkeit« (13) erkennen, dass »nie die Rede von ›Nebenwirkungen‹« gewesen sein soll, muss allerdings infrage gestellt werden.

In einer Abhandlung über die Wassersucht aus dem Jahr 1764 werden verschiedene Heilmittel mit Vor- und Nachteilen besprochen. Hier heißt es: »Unter den urintreibenden Mitteln, die bey der Wassersucht dienlich sind, kann man viele nennen, die dieses nur als eine Nebenwirkung verrichten, um darum desto besser sind, wenn sie zur übrigen Kur der Kranken nothwendig erachtet werden müssen. So treiben einige von den stärkenden Arztneyen, einige Purganzen, die erweichenden Clystiere, das Reiben mit Oele, und andere Hülfsmittel den Urin zum Glücke der Kranken« (14). Hier wird also der Begriff Nebenwirkung nicht als Synonym für unerwünschte Effekte, sondern im Sinne einer erwünschten Therapieunterstützung verwendet.

In dem uns heute geläufigen Sinne spricht der Arzt Johann Georg Ritter von Zimmermann (1728 bis 1796) von »beschwerlichen Nebenwirkungen« im Zusammenhang mit einer Antimontherapie, die eigens behandelt werden sollten: »Da aber der Herr Merk sehr wol einsah, daß das Mittel die zweckmäßige Wirkung in Absicht auf die Krankheit selbst nicht übel müsse gethan haben, so bat er den Arzt in der unwiderstehlichen Sprache des Wolwollens gegen die Menschen seine Brüder, die Sache ja noch nicht aufzugeben, zumal ja der beschwerlichen Nebenwirkungen leicht könne abgeholfen werden« (15).

Mit den Heilwirkungen der Mineralwässer befasste sich der irische Apotheker und Arzt Charles Lucas (1713 bis 1771) in einer von dem Wittenberger Mathematiker Johann Ernst Zeiher aus dem Englischen übersetzten Schrift »Versuch von Wassern«. Neben erwünschten, sah man hier auch unerwünschte Effekte »säuerlicher, eisenhaltiger Wasser«: »Denn wo die Säfte träg und langsam [...] sind, [...] da leistet nichts eine so kräftige und schleunige Hilfe als diese geistigen Wasser. [...] Kurz bey allen Arten, so wohl Verstopfungen als Flüssen [...] und in vielerley Auszehrungen, ist kein bis itzo bekanntes Mittel mit diesen Mineralwassern zu vergleichen, deren vornehmste Wirksamkeit [...] ihren unvergleichlichen flüchtigen Theilen, die Nebenwirkung aber lediglich den erdigten Theilen, nebst dem wässrigen Elemente, welches alles dieses verdünnet, zugeschrieben werden muss« (16). Interessant ist, dass der Übersetzer hier aus dem englischen Original, das von »primary« und »secundary efficacy« spricht, »vornehmste Wirksamkeit« und »Nebenwirkung« macht, was die These von Schmitz konterkariert, man habe statt von Nebenwirkungen von »primären und secundären Wirkungen« gesprochen.

Ambivalente Erscheinungen der Mineralwässer beschrieb auch David Becher (1725 bis 1792) 1772 in seiner »Neuen Abhandlung vom Karlsbade«. Auch hier wird die Notwendigkeit gesehen, eine Nebenwirkung durch Gabe eines weiteren Arzneimittels abzumildern: »Obwohl ein jedes einfaches Arzneymittel seine bestimmte Kraft im menschlichen Körper hat, so finden die Aerzte dennoch oft nöthig eher als eines mit einander zu verbinden, um entweder die Kraft des einen mit der des andern zu verstärken, oder aber mehr als eine Absicht auf einmal zu erreichen, endlich auch öfters eine schädliche Nebenwirkung des einen durch die Gabe des andern zu verhindern« (17). In der zweiten Auflage des Werkes (1789) konstatiert Becker zusätzlich den Beitrag verschiedener Wirkqualitäten, nämlich Haupt- und Nebenwirkung, zum Gesamteffekt: »Aus all dem bisher Gesagten mache ich die Schlußfolge, daß, obschon von dem Gebrauch des Karlsbades, als eines warmen Wassers mitnichten eine Erschlaffung der Eingeweide zu befürchten sei: so ist dennoch das Stärken nicht des Karlsbades Hauptwirkung, sondern nur eine Nebenwirkung, ohne welche man aber die Hauptwirkung von unserm Wasser nicht erwarten könne« (18).

Der Rezensent eines pädiatrischen Werkes des Mediziners Carl Strack (1726 bis 1805) von 1779 verwendet den Begriff »Nebenwirkungen« im folgendem Zusammenhang: »Der V[erfasser] glaubt, dasjenige, was eigentlich brechen mache, seye in allen Brechmitteln dasselbige, so auch das Purgierende in allen dasselbige; es wäre hierbey nur dieser Unterschied, daß noch andere Theilchen von einer anderen Wirksamkeit bey gewissen Pflanzen wären, welche müssten verbessert oder benommen werden: alsdenn könnten alle gleich gute Brechmittel oder Purgiermittel seyn. Manchmal kann auch diese Nebenkraft gut benutzet werden. Es können Theilchen bey einem Purgiermittel seyn, die ins Blut kommen, und alsdenn urintreibende oder auswurfmachende Mittel sind. Hier muss also eine Auswahl mit Brechmitteln oder Purganzen getroffen werden, so wie ihre Nebenwirkung der übrigen Crisis der Krankheit angemessen ist« (19). Hier wird klar zwischen Haupt- und Nebenwirkung unterschieden, die auf unterschiedliche Inhaltsstoffe zurückgeführt werden.

In Christian Wilhem Juncker’s »Versuch einer allgemeinen Heilkunde« aus dem Jahre 1788 wird dem Themenkomplex Nebenwirkungen, hier sehr deutlich im Sinne unerwünschter Arzneimittelwirkungen, sogar ein eigener Abschnitt gewidmet: »Siebentens, die Betrachtung der Nebenwirkungen, welche diejenigen Mittel äußern können, die man [...] als die vorzüglichsten aufgestellt hat: Ein Arzneymittel besitzt zuweilen mehrere Kräfte, wodurch es Wirkungen von ganz verschiedener Art veranlassen kann. Wenn man nun also bey einer gewissen allgemeinern Curmethode bemerkt, daß dieses oder jenes Mittel gewissen Heilursachen glücklich begegne, so darf man doch nunmehro nicht vergessen, daß dasselbe Mittel auch andere Nebenwirkungen habe, wodurch es vielerley Folgen hervorbringen kann, die vielleicht in einzelnen Fällen nichts weniger als willkommen sind. [...] So ist es nöthig, von diesen Hauptmitteln, die man [...] empfohlen hat, auch die Nebenwirkungen [...] anzugeben. Dann erst wird die sichere und gründliche Anwendung derselben möglich; dann erst kann man erkennen, ob in dem vorkommenden Falle Umstände vorhanden sind, die von einem übrigens wirksamen und zum Theil angezeigten Mittel, schädliche Nebenfolgen befürchten lassen oder nicht« (20).

Der Rostocker Mediziner August Gottlob Weber (1762 bis 1807) klassifiziert in seiner Abhandlung über Helkologie, also die Lehre von den Geschwüren, die sekretionsfördernde Wirkung des Opiums als Nebenwirkung wiederum in positivem Sachzusammenhang: »Außerdem aber, daß der Mohnsaft die Ausleerung des Giftes durch die Eiterung selbst befördert, scheint er noch durch eine zwiefache Nebenwirkung zur Verhütung der Einsaugung und der allgemeinen Ansteckung beizutragen. Indem er die innere Kraft der Nerven vermindert, schwächt er zugleich die Wirkung der einsaugenden Gefäße [...] (21). Speichelfluss als schädlichen Nebeneffekt einer Geschwürbehandlung, diesfalls mit Quecksilber, schildert der Göttinger Chirurg August Wilhelm Richter (1742 bis 1812): »Die Geschwüre, die man am Gaumen beobachtet [...] erfordern den Gebrauch des Quecksilbers; nur mit dem Unterschiede, daß man hier in Allgemeinen wohl tut, wenn man eine Quecksilberzubereitung wählet, die nicht leicht auf den Mund wirkt, und einen Speichelfluß erregt. Man bemerkt zuweilen, daß das Quecksilber durch diese Nebenwirkung eine Verschlimmerung der Geschwüre verursacht, oder eine Heilung derselben hindert, indem es ihre erste Ursache hebt« (22).

Die Verwendung des Begriffes Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Arzneimitteln setzt sich auch im 19. Jahrhundert fort. Nur beispielhaft sei hier auf eine Abhandlung zum Rosskastanieninhaltsstoff »Aesculin« verwiesen, die 1854 in Cannstatt’s Jahresbericht erschien: »Es hat sich ergeben, dass dieser [...] bittere Stoff in der Dosis von einem Gramme eine unerkennbare Heilkraft gegen typische Krankheiten besitzt, ohne irgend eine unangenehme Nebenwirkung zu entfalten« (23).

Im nicht-medizinischen Sprachgebrauch

Es finden sich auch zahlreiche Quellen aus dem 18. Jahrhundert, die den Terminus »Nebenwirkungen« in nicht-medizinischem Zusammenhang verwenden. Der britische Ökonom David Hume (1711 bis 1776) spricht in seiner 1754 auf deutsch erschienenen Abhandlung »Von dem Gelde« vom Verhältnis der Währung zu den Edelmetallvorräten eines Landes, die offensichtlich mit weniger wertvollen Metallen »gestreckt« wurden. 

Nach einer Anprangerung dieser Missstände heißt es: »Auf diese Schwierigkeiten und Einwürfe antworte ich: daß die Wirkung, die hier der Seltenheit des Geldes zugeschrieben wird, in der Tat aus den Sitten und Gewohnheiten des Volks entspringe, und daß wir, wie es nur gar zu gewöhnlich ist, eine Nebenwirkung für die Ursache halten« (24).

Eine reformpädagogische Erörterung aus dem Jahre 1769 beschäftigt sich mit geeigneten Methoden, Kindern lesen beizubringen. Vorgeschlagen wird, dass der Lehrer bereits, bevor ein Buch zur Hand genommen wird, Inhalte vorwegnimmt, die dann beim Lesen wiedererkannt und quasi »erraten« werden können, wodurch das Leseverständnis gefördert werden soll. Eine Auffassung, die offensichtlich viele Pädagogen nicht teilten, was aber in Kauf zu nehmen sei: »Es muß also in den ersten Stücken vieles vorkommen, was die Kinder, ehe sie es lesen, so gut als die Lehrer wissen […]. Ein solches Stück kann und muß der feinen Zunge eines […] Kritikers misfallen[!]. Aber dies ist eine Nebenwirkung des für die erste Jugend heylsamen Wesens dieses moralischen Breyes« (25).

Der Astronom und Mathematiker Johann Nepomuck Fischer (1749 bis 1805) schrieb 1784 in einer Abhandlung über die Konstruktion von Blitzableitern, die seiner Meinung nach nur mit wenigen Spitzen versehen sein sollten: 

»Dieses Entladen aber wird durch nichts so sehr, als durch Spitzen befördert, und ist jederzeit mit unglücklichen Folgen verbunden. […] So haben, wenn die obreste [!] Spitze von einem Blitze getroffen wird, die vier anderen horizontalen die nächste Anschickung sich gegen die nahe gelegenen Theile des Gebäudes zu entladen. […] Fast alle Beyspiele unglücklich getroffener Blitzableiter bestättigen die Wahrheit dieser Speculation, obwohl man die Ursache der Nebenwirkung […] gewöhnlich weit mühsamer […] herauszuklügeln suchet, um der […] gemein herrschenden Forme der Blitzableiter mit fünf Spitzen nicht zu nahe zu tretten« (26).

Apothekern näher liegen dürfte die Beschreibung der Fällung eines Salzes aus wässriger Lösung durch Zugabe von Alkohol, die der französische Chemiker Louis Bernard Guyton de Morveau (1737 bis 1816) 1794 gab (Übersetzung von David Joseph Veit): »Und dennoch wird jedermann anerkennen, daß die wahre Ursache dieser Niederschlagung in der Verwandtschaft des Alkohols mit dem Wasser liegt, welche die Verwandtschaft des Wassers mit dem Salze übertrifft, und wenn die von ihrem Auflösungsmittel verlaßnen Salztheilchen sich so sehr anhäufen, als es ihnen die Schnelligkeit der Trennung erlaubt, welches nur eine Nebenwirkung der Zerlegung ist« (27).

Fazit

Die hier genannten Beispiele zeigen zweifelsfrei, dass der Begriff »Nebenwirkungen« bereits Mitte des 18. Jahrhunderts in der medizinischen Literatur, auch und gerade als Eigenschaft von Arzneistoffen vorkam. Man sah unterschiedliche Wirkqualitäten der eingesetzten Mittel in negativer Hinsicht, durchaus im heutigen Sinne »unerwünschter Arzneimittelwirkungen«. Häufig wird eine sekundäre Wirkqualität aber auch in positivem Sinne als ein Beitrag zur Gesamtwirkung eines Arzneimittels verstanden. Hier mag man sicherlich eine gewisse »Einheit des Arzneimittels« erkennen, dessen gesamtes Wirkspektrum therapeutisch zu berücksichtigen war. Die Auffassung, der Terminus »Nebenwirkungen« im Sinne einer unerwünschten Arzneimittelwirkung »neben« den intendierten therapeutischen Effekten, tauche erst mit Aufkommen synthetisch-industrieller Arzneistoffe und dem wegweisenden Buch Lewins auf, ist jedoch sicherlich nicht haltbar. Die Tatsache, dass die Übersetzung des erwähnten Werkes von Lucas (16) »primary« und »secundary efficacy« nicht analog übersetzt, sondern zu »Wirksamkeit« und »Nebenwirkungen« macht, mag die Präsenz des Begriffes im deutschen Sprachgebrauch nochmals verdeutlichen. Sein tatsächlicher Ursprung indes muss weiterhin im Dunkeln bleiben und wird sich wahrscheinlich kaum eruieren lassen. Wie die Beispiele aus dem nicht-medizinischen Umfeld zeigen, war der Terminus bereits Bestandteil der Umgangssprache des 18. Jahrhunderts und wohl initial keine Wortschöpfung zur Beschreibung arzneilicher Wirkqualitäten. /

Anmerkungen und Literatur 

1. Schmitz, R.: Historisches zum Nebenwirkungsproblem. In: Kuemmerle, P., Goossens, N.: Klinik und Therapie der Nebenwirkungen. 3. Aufl. Stuttgart 1984, S. 3-8.
2. Gleichwohl fand eine Nutzen-/Risikobewertung statt, vgl. hierzu Schneider, A., Helmstädter, A.: The evil of the unknown – risk-benefit evaluation of new drugs in the 19th century. Pharmazie 70 (2015) 60-63.
3. Hickel, E.: Die Arzneimittel in der Geschichte. Trost und Täuschung – Heil und Handelsware. Nordhausen 2008, S. 232-249.
4. Hickel, E.: ›Bei Risiken und Nebenwirkungen fragen Sie‹ ... die Wissenschaft? Nebenwirkungen: das paradigmatische Problem der Arzneimittelforschung. Mitteilungen der TU Braunschweig 29 (1994) 50-57.
5. a.a.O., S. 51.
6. a.a.O., S. 53.
7. Beispiel ist die Beschreibung einer toxischen epidermalen Nekrolyse nach Gabe von Antipyrin. Das später als Stevens-Johnson-Syndrom (1922) oder Lyell-Syndrom (1956) bekannte, seltene Phänomen wurde bereits 1887, drei Jahre nach Markteinführung des neuen Wirkstoffs, im Detail beschrieben. Vgl. hierzu Schneider, A., Helmstädter, A.: Drug-induced toxic epidermal necrolysis–described in 1887. Pharm. Historian 44 (2014) 54-56.
8. Lewins Werk erschien mit erheblich erweitertem Umfang nochmals 1893 und 1899. Eine wichtige Nachfolgepublikation ist Seifert, O.: Die Nebenwirkungen der modernen Arzneimittel. Würzburg 1915.
9. Büttner, H.: Die Arzneimittelsicherheit bei Humanarzneimitteln, mit besonderer Betrachtung des Einflusses von Krisenfällen und die Regelsetzung. Diss. rer. nat. Bonn 2009, S. 17, unter Bezug auf Richter, J.: Das Institut für Arzneimittelwesen. In: 45 Jahre Pharmazie in Deutschland Ost. Fürstenfeldbruck/Berlin 2007, hier S. 84, ohne weiteren Beleg.
10. Gräflich-lippische Medizinal-Ordnung vom 23ten Febr., 1789. Lemgo 1789, S. 25.
11. Zu Definitionen des Nebenwirkungsbegriffs vgl. Edwards, I.R., Aronson J.K.: Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet 356 (2000) 1255-1259.
12. Braunschweigische Anzeigen, 95tes Stück, 1752, Sp. 1888.
13. Hickel (wie Anm. 4), S. 53.
14. Der Arzt. Eine medicinische Wochenschrift. Zwölfter Theil, Zwey hundert sechs u. neunzigstes Stück. Hamburg 1764, S. 158 f.
15. Zimmermann, J.G.: Von der Ruhr unter dem Volke im Jahr 1765, und denen mit derselben eingedrungenen Vorurtheilen, nebst einigen allgemeinen Aussichten in die Heilung dieser Vorurtheile. Zürich 1767, S. 123.
16. Lucas, C.: Versuch von Wassern. Zweeter Theil. Von kalten medicinischen Wassern, aus dem Englischen übersetzt von Johann Ernst Zeiher. Altenburg 1768, S. 332–334. Zum Zitat im Englischen vgl. Lucas, C.: An essay on waters, part II. London 1756, S. 262.
17. Becher, D.: Neue Abhandlung vom Karlsbade. Dritter Theil. Von der Wirkung des Karlsbades in Krankheiten. Prag 1772, S. 39.
18. Becher, D.: Neue Abhandlungen über das Karlsbad. 2. Aufl., Leipzig 1789, S. 305. In einer Besprechung zu Bechers Werk wird der Nebenwirkungsbegriff ebenfalls rezipiert; vgl. Medicinisch-chirurgische Zeitung, Zweyter Band, 1791, S. 297.
19. Allgemeine Deutsche Bibliothek. Des sechs und vierzigsten Bandes erstes Stück. Berlin und Stettin 1781, S. 164. Auch diese Rezension endet mit einer wenig freundlichen Gesamtbeurteilung des Autors: »Der Himmel belohne ihn für seinen guten Willen, und versuche nur, daß wir nicht bald wieder eine ähnliche Arbeit von dem frommen Manne erhalten.«
20. Juncker, J. C. W.: Versuch einer allgemeinen Heilkunde zum Gebrauche akademischer Vorlesungen. Nebst vorläufigen Bemerkungen über einige Mittel, die Arzneykunst zu vervollkommnen [...] Erster Theil. Halle 1788, S. 136–137.
21. Weber, A. G.: Allgemeine Helkologie oder nosologisch-therapeutische Darstellung der Geschwüre. Berlin 1792, S. 206 f.
22. Richter, A.G.: Anfangsgründe der Wundarzneykunst. 4. Bd., Wien, 1798, S. 60.
23. Eisenmann: Bericht über die Leistungen in der Pathologie der acuten Krankheiten. Cannstatt’s Jahresbericht über die Fortschritte der gesammten inneren Medicin in allen Ländern des Jahres 1853. 4. Bd., Würzburg 1854, S. 89–179, hier S. 126.
24. Hume, D.: Vermischte Schriften über die Handlung, die Manufacturen und die andern Quellen des Reichthums und der Macht des Staates. Aus dem Englischen übersetzt. Hamburg und Leipzig 1754, S. 69.
25. Basedow, J.B.: Anfang der Arbeit am Elementarbuche zur Verbesserung des Schulwesens. Berlin 1769, S. 16f.
26. Fischer, J.N.: Beweiß, daß das Glockenläuten bey Gewittern mehr schädlich als nützlich sey. München 1784, S. 65.
27. Morveau, G.: Allgemeine theoretische und praktische Grundsätze der chemischen Affinität oder Wahlanziehung zum gemeinnützlichen Gebrauch für Naturforscher, Chemisten, Aerzte und Apotheker. Aus dem Französischen übersetzt von David Joseph Veit. Berlin 1794.