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Adipositas-Therapie

Naturstoff weckt neue Hoffnung

11.02.2015
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Von Daniel Merk und Manfred Schubert-Zsilavecz / Trotz der großen und stetig wachsenden Zahl von übergewichtigen und adipösen Patienten gibt es bis heute keine Antiadiposita mit zufriedenstellender Wirksamkeit und Verträglichkeit. Erkenntnisse über den Pflanzenextrakt von Hoodia gordonii könnten neue Therapie-Optionen erschließen.

Als vielversprechendes experimentelles Target der Diabetes- und Adipositas-Forschung galt lange der G-Protein-gekoppelte Rezeptor GPR119. Er wird von β-Zellen des Pankreas sowie K- und L-Zellen im Darm exprimiert und physiologisch vor allem durch Metabolite der Ölsäure wie Oleylethanolamid (OEA) aktiviert. Nach Aktivierung steigt in den Zellen der cAMP-Spiegel, was in Pankreas­zellen zu einer gesteigerten Glucose-abhängigen Insulin-Freisetzung und im Darm zur Sekretion von Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) führt.

 

Zahlreiche synthetische Agonisten des Rezeptors zeigten in präklinischen Untersuchungen robuste antidiabetische Wirkungen. In Mäusen erhöhte AR231453 nach oraler Applikation den Plasmainsulinspiegel sowie den Level an GLP-1, senkte den Blutglukosespiegel und verbesserte die Reaktion auf einen oralen Glukosetoleranztest. PSN632408 führte in Ratten zusätzlich zu geringerer Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme. Mehrere synthetische GPR119-Agonisten wurden daraufhin in die klinische Prüfung gebracht, doch bislang konnten sie die hohen Erwartungen nicht erfüllen. Zwei Entwicklungsprogramme wurden zwischenzeitlich unter anderem wegen mangelnder Wirksamkeit in klinischen Studien der Phase II eingestellt.

 

Traditionelle Anwendung als Anorektikum

 

Neue Hoffnung für GPR119 als Target für zukünftige Antidiabetika und Antiadiposita liefert nun eine Gruppe chinesischer Forscher um Shuyong Zhang von der Universität Shanghai. Im Fachjournal »PNAS« identifizierten sie GPR119 als molekulares Target des appetitsenkenden Extraktes von Hoodia gordonii aus der Familie der Seidenpflanzengewächse (Asclepiadaceae) und charakterisierten die Wirkungen des Extraktes eingehend (DOI: 10.1073/pnas.1324130111). Der lange bekannte anorektische Effekt von Hoodia gordonii wird von afrikanischen Buschmännern seit Jahrhunderten für längere Jagden genutzt und hat zur Vermarktung zahlreicher Präparate mit Extrakten der Pflanze geführt.

 

Hoodia gordonii enthält vor allem Pregnanglykoside von 6-Deoxy- und 2,6-Dideoxyzuckern, wobei bislang weder die aktive(n) Komponente(n) noch deren molekulares Target belegt waren. Lediglich für den Inhaltsstoff P57 wurden anorektische Wirkungen beobachtet, ohne dass aber die Zielstruktur der Substanz beschrieben werden konnte.

 

In den neuesten Untersuchungen am Extrakt von Hoodia gordonii wurde nun Gordonosid F als aktiver Inhaltsstoff identifiziert (Abbildung). Das isolierte Tetrasaccharid aktivierte GPR119 in mehreren In-vitro-Testsystemen und war dabei mit submikromolaren EC50-Werten vergleichbar potent wie die synthetischen GPR119-Agonisten PSN632408 und AR231453. Das Aglykon Hoodigogenin A von Gordonosid F war dagegen gänzlich inaktiv und auch eine Reihe strukturell verwandter Glykane aus Hoodia einschließlich P57 zeigte keine Wirkung an GPR119. Gordonosid F zeigte außerdem ausgeprägte Selektivität für GPR119 über 28 verwandte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Stimulation von isolierten Pankreasinseln aus Mäusen mit Gordonosid F bewirkte eine dosisabhängige Steigerung der Glucose-abhängigen Insulin-Sekretion, während die Stimulation von Pankreasinseln aus GPR119-Knockout-Mäusen keinen Effekt zeigte.

 

In Tierstudien an Mäusen wurden auch bei hohen Dosen keine toxischen Effekte für den Extrakt oder Gordonosid F beobachtet und sowohl Gordonosid F als auch der Extrakt verbesserten die Reaktion auf einen oralen Glukosetoleranztest. Darüber hinaus kam es zu einer signifikanten Reduktion der Nahrungsaufnahme. GPR119-Knockout blockierte diese Effekte für Gordonosid F, während für den Hoodia-Extrakt weiterhin eine anorektische Wirkung zu beobachten war, jedoch deutlich schwächer ausgeprägt.

Weiterer Forschungsbedarf

 

Aufgrund dieser Ergebnisse könnte GPR119 wieder mehr in den Fokus der Wirkstoffentwicklung rücken, da die appetitzügelnden Effekte von Hoodia-gordonii-Extrakt zumindest teilweise auf eine Aktivierung des G-Protein-gekoppelten Rezeptors zurückzuführen sind. Die lange bekannte und weithin genutzte Wirkung des Extrakts legt entgegen der bisherigen Studienergebnisse synthetischer GPR119-Agonisten nahe, dass effektive anorektische Effekte durch die Aktivierung von GPR119 erzielt werden können. Zum Verständnis der Wirkung des Extrakts bedarf es allerdings noch weiterer Untersuchungen, die erklären, wie die anorektischen Effekte in GPR119-Knockout-Mäusen zustande kommen. /

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