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Antibiotika in der Pipeline

Kein großer Wurf

12.02.2013
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Es war kein rosiges Bild, das Professor Dr. Ulrike Holzgrabe im Abschlussvortrag von der Zukunft der Antibiotika-Therapie zeichnete. Denn einige Bakterien sind gerade dabei, den Wettlauf mit ihren Widersachern zu gewinnen. Wirksame Strategien gegen die besorgniserregende Zunahme von Resistenzen sind nicht in Sicht.

Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) sind mit Abstand die bekanntesten unter den Problemkeimen. Seit sogar die »Bild«-Zeitung über die Schwierigkeiten berichtete, die diese grampositiven Bakterien auf Krankenhaus-Stationen bereiten, sind sie jedem Interessierten ein Begriff.

Längst sind MRSA aber nicht mehr die einzigen Keime, die Multiresistenzen entwickelt haben. »Besonders bei gramnegativen Erregern wie Pseudomonas, Klebsiella, Neisseria und Escherichia coli wird die Lage immer ernster«, sagte Holzgrabe.

 

Mehr als 1000 β-Lactamasen

 

Unter den Antibiotika in der Pipeline, die die Pharmazeutische Chemikerin von der Universität Würzburg vorstellte, gab es keine Substanzen, mit denen sich dieses wachsende Problem in den Griff bekommen ließe. Die β-Lactam-Antibiotika Ceftarolin-Fosamil und Ceftobiprol-Medocaril sind zwar aktiv gegen grampositive Bakterien einschließlich MRSA, allerdings schwächer wirksam gegen gramnegative Keime. Ceftolozan, wie die beiden ersten Substanzen ein Cephalosporin der fünften Generation, zeigt zwar eine bessere Wirksamkeit im gramnegativen Bereich, alle drei werden aber von bestimmten β-Lactamasen ausgeschaltet.

 

Dieses Enzym, das den β-Lactam-Ring von Antibiotika öffnet und sie dadurch wirkungslos macht, ist mittlerweile in mehr als 1000 verschiedenen Formen beschrieben. Ein neuer β-Lactamase-Inhibitor war daher laut Holzgrabe »vielleicht das größte Highlight dieses Vortrags«. Avibactam ist der erste Vertreter dieser Wirkstoffklasse ohne β-Lactam-Ring. Anders als beispielsweise Clavulansäure bindet Avibactam nicht irreversibel an das Enzym. »Das hat den Vorteil, dass zur Inhibition weniger Moleküle benötigt werden«, erklärte Holzgrabe.

 

Das 2001 zugelassene Linezolid war das erste Oxazolidinon. Es wirkt ausschließlich gegen grampositive Erreger, darf nur stationär eingesetzt werden, kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen – und ist dennoch ein Blockbuster mit einem Jahresumsatz von mehr als 1 Milliarde US-Dollar. Mehrere Punktmutationen sind nötig, damit Erreger gegen Linezolid unempfindlich werden. Leider betrifft ein wichtiger Resistenzmechanismus die sogenannte cfr-Methyltransferase, deren Gen auf Plasmiden und Transposonen sitzt. »Daher ist jetzt schon absehbar, dass es bald Resistenzen gegen Linezolid geben wird«, so Holzgrabe. Tedizolid (früher Torezolid) und Radezolid sind zwei neue Oxazolidinone in Phase III der klinischen Prüfung, die im Vergleich zur Muttersubstanz besser verträglich und stärker wirksam sein sollen.

 

Solithromycin und Cethromycin sind zwei neue Ketolide, die als Weiterentwicklungen des Telithromycins nicht dessen Lebertoxizität und anticholinerge Wirkung haben sollen. Allerdings hat die US-Arzneimittelbehörde FDA als Bedingung für die Zulassung von Cethromycin die Vorlage weiterer Studiendaten gefordert. »Es ist fraglich, ob der Hersteller diese noch liefern wird, da das Patent 2016 ausläuft«, kommentierte Holzgrabe.

 

Von den drei neuen Chinolonen Dela- und Finafloxacin sowie Nemonoxacin ist Delafloxacin der aussichtsreichste Kandidat. »Durch die Einführung eines Chloratoms am zentralen Benzolring erhalten wir ein so potentes Antibiotikum, dass Chemiker es scherzhaft als Rambofloxacin bezeichnen«, so Holzgrabe. Allerdings sei diese Halogenisierung bei Vorgängersubstanzen mit einer extremen Steigerung der Photosensibilisierung einhergegangen. Momentan geplante Phase-III-Studien werden zeigen, wie stark diese Nebenwirkung bei Dela­floxacin ausgeprägt ist.

 

Bessere Vernetzung gefordert

 

Weitere Antibiotika in der Pipeline sind das Aminoglykosid Plazomicin sowie die Tetracycline Omadacyclin und Eravacy­clin (TP-434). Alle drei Substanzen befinden sich aber, wie die meisten der vorgestellten Arzneistoffe, erst in Phase II der klinischen Prüfung. »Es dauert also noch ziemlich lange, bis sie auf den Markt kommen könnten. Und das ist ein riesiges Problem«, sagte Holzgrabe. Denn für die Pharmaindustrie sei die Entwicklung neuer Antibiotika wenig lukrativ, weshalb sich nur noch kleinere Start-up-Unternehmen damit beschäftigten. »Wie die eine Phase-III-Studie finanzieren sollen, ist fraglich«, so Holzgrabe.

 

Dringend erforderlich sei daher eine Erleichterung der regulatorischen Auflagen für die Antibiotika-Forschung. Zudem gelte es, die Grundlagenforschung zu stärken, etwa um bisher nicht genutzte Mikroben als Quellen neuer Wirkstoffe zu identifizieren. »Fast alle derzeit zugelassenen Antibiotika stammen aus Streptomyces-Arten. Daran muss sich etwas ändern«, forderte Holzgrabe. Die USA seien ein Beispiel dafür, wie die enge Zusammenarbeit zwischen Universitäten und Industrie zu einer Win-win-Situation führe. Der rasanten Zunahme der Antibiotika-Resistenzen könne man nur durch gemeinsame Anstrengungen Herr werden.

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