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Chronische Entzündungen

Abwehrgefechte ohne Gegner

14.02.2012  17:36 Uhr

Entzündungen sind lebenswichtige Prozesse, mit denen der Körper beispielsweise Infektionserreger unschädlich macht. Problematisch wird es, wenn sie noch andauern, während der Auslöser längst beseitigt ist. Mit verschiedenen Arzneistoffen versucht man, das Immunsystem an diesen Abwehrgefechten ohne Gegner zu hindern.

Akute Entzündungen wie ein Sonnenbrand oder ein Insektenstich sind normalerweise selbstlimitierend und heilen folgenlos ab. Bei chronisch-­entzünd­lichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Atherosklerose, Morbus Crohn oder Multipler Sklerose dagegen perpetuiert der Entzündungsprozess und führt zu einer fortschreitenden Zerstörung der betroffenen Gewebe und Organe. »Heute vermuten wir, dass auch chronisch-entzündliche Autoimmun­erkrankungen ursprünglich von einer Infektion ausgelöst werden«, erklärte Professor Dr. Klaus Resch von der Medizinischen Hochschule Hannover. In der Folge bilden sich Gedächtnis-Lymphozyten, von denen sich einige später gegen körpereigene Zellen richten.

Die Leitsymptome der Entzündung waren schon in der Antike bekannt: Schmerz (Dolor), lokale Überwärmung und Fieber (Calor), Schwellung (Tumor) und Funktionsverlust (Functio laesa). »Die Verursacher fand man erst 2000 Jahre später heraus«, sagte Resch. Es sind vor allem die Prostaglandine. Diese Entzündungsmediatoren erhöhen nicht nur den lokalen Blutfluss und die Gefäßpermeabilität, sondern lösen auch Schmerz und Fieber aus.

 

Eine Schlüsselrolle bei der Prostaglandin-Synthese spielt die Cyclooxygenase (COX), deren Isoform COX-1 ubiquitär vorkommt. Vor etwa 20 Jahren fand man heraus, dass mit COX-2 vor allem in Entzündungszellen noch eine weitere Isoform existiert. Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) wie Acetylsalicylsäure, Ibuprofen und Diclofenac hemmen sowohl COX-1 als auch COX-2. Sie wirken antiphlogistisch, analgetisch und antipyretisch, haben jedoch vor allem bei längerer Anwendung und hoher Dosierung beträchtliche gastrointestinale Nebenwirkungen. Coxibe wie Celecoxib und Etoricoxib hemmen dagegen vor allem COX-2. Die im Vergleich zu den NSAR bessere gastrointestinale Verträglichkeit dieser Wirkstoffklasse wurde mit einer Erhöhung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse erkauft.

 

Sowohl NSAR als auch Coxibe wirken gut gegen die Symptome einer Entzündung, haben jedoch keinen Einfluss auf die Pathomechanismen, die dazu führen, dass ein Entzündungsgeschehen dauerhaft aufrechterhalten wird. Hieran sind vor allem die Zytokine beteiligt, insbesondere Interleukin-1 und Interleukin-6 (IL-1 und -6) sowie der Tumornekrosefaktor (TNF). Glucocorticoide hemmen die Synthese solcher pro­inflammatorischer Zytokine, indem sie unter anderem die Expression entzündungsrelevanter Gene unterbinden. »Sie sind daher auch heute noch die wirksamsten antiinflammatorischen Medikamente«, sagte Resch. Leider ist auch ihr langfristiger Einsatz in höherer Dosierung durch Nebenwirkungen limitiert, in diesem Fall unter anderem Gewichtszunahme, Bluthochdruck und erhöhtes Osteoporose-Risiko.

 

Langfristig wirkende Antirheumatika verändern die Eigenschaften von Entzündungszellen so, dass diese weniger Entzündungsmediatoren wie IL-1 und -6 sowie TNF produzieren. Neben Methotrexat in niedriger Dosierung sind das unter anderem Sulfasalazin und Hydroxychloroquin. Daneben kann man die entzündungsrelevanten Zytokine über verschiedene Mechanismen auch direkt hemmen. Möglich ist das mit monoklonalen Antikörpern, die gegen bestimmte Zytokine oder deren Rezeptoren gerichtet sind, oder mit löslichen Rezeptor-Konstrukten, die den extrazellulären Bindungsanteil der Zytokin-Rezeptoren enthalten. Beispiele für solche Arzneistoffe, die TNF als Angriffspunkt haben, sind Adalimumab, Certolizumab Pegol, Golimumab und Infliximab.

 

Immunsuppressiva wie Azathioprin, Leflunomid oder Ciclosporin hemmen CD4-T-Helferzellen und unterbinden so die Immunreaktion, die das Entzündungsgeschehen aufrechterhält. Die T-Helferzellen sind die zentralen Regulatoren aller Immunreaktionen. Um aktiviert zu werden, müssen sie an ein Antigen binden. Bei den schwachen Autoantigenen ist zusätzlich eine Kostimulation nötig. Hier greifen Immunmodulatoren wie Abatacept und Rituximab an, die diese Kostimulation auf jeweils unterschiedliche Weise unterbinden.

 

»Insgesamt verschiebt sich das therapeutische Spektrum bei den chronisch-entzündlichen Erkrankungen in letzter Zeit von den Symptomen hin zur Ursache«, fasste Resch zusammen. Diese Entwicklung mache Hoffnung, dass daraus einmal eine kurative Therapie entstehen könnte.

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