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Pädiatrie

Pharmakogenetik und prädiktive Gentests

04.02.2014
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Von Christoph A. Ritter / Genetische Varianten können die Arznei­therapie bei Kindern erheblich beeinflussen. Mutationen können metabolisierende Enzyme ankurbeln oder außer Funktion setzen. Ebenso können sie Zielmoleküle derart verändern, dass Arznei­stoffe nicht mehr wirken. Wie hilfreich sind prädiktive Gentests und welche Risiken bergen sie?

Im April 2005 wurde in Toronto, Kanada, ein gesunder Junge geboren. Am siebten Tag nach der Geburt fiel auf, dass der Säugling Schwierigkeiten beim Stillen hatte und phasenweise lethargisch war. Am elften Tag erreichte er wieder sein Geburtsgewicht. Trotz guter Betreuung besserte sich sein Zustand nicht. 13 Tage nach seiner Geburt wurde das Kind tot in seinem Bettchen gefunden.

Da die Ärzte post mortem keine anatomischen Anomalien beim Säugling finden konnten, verlagerten sie die Suche nach der Todesursache auf die Mutter. Sie hatte gegen Schmerzen ein Kombinationspräparat aus 500 mg Paracetamol und 30 mg Codein erhalten. Die anfängliche Dosierung lag bei zwei Tabletten alle zwölf Stunden. Bereits am zweiten Tag musste die Dosis auf eine Tablette alle zwölf Stunden verringert werden, da die Frau über Obstipation und Schläfrigkeit klagte. Diese Dosis nahm die Frau zwei Wochen lang ein.

 

Angesichts der Symptomatik der Mutter und des verstorbenen Säuglings wurden die Konzentrationen von Morphin, dem aktiven Metaboliten von Codein, in der Muttermilch und im Plasma des Säuglings gemessen. In der Muttermilch lag die Morphinkonzen­tration um fast das Zehnfache, im Blut des Säuglings um das Siebzigfache ­höher als die Konzentrationen, die typischerweise bei einer Schmerztherapie mit Codein zu erwarten wären (1). Was war passiert?

 

Genvarianten von CYP2D6 und Enzymaktivität

 

Codein wird sowohl durch mehrere Cytochrom-P450-Enzyme als auch durch UDP-Glucuronosyltransferasen im Organismus abgebaut. Für die Umwandlung von Codein zu Morphin ist das Cytochrom-P450-Enzym der Isofamilie 2D6 (CYP2D6) verantwortlich.

 

Das CYP2D6-Gen liegt auf dem langen Schenkel des Chromosoms 22 und umfasst 4378 Basenpaare. Neun Exons bilden den kodierenden Bereich des Gens. Dieser wird in mRNA umgeschrieben, aus der dann ein aus 497 Aminosäuren bestehendes und 55 kDa schweres Enzym gebildet wird. Bis heute wurden mehr als 80 genetische Varianten im CYP2D6-Gen entdeckt, die zu einer veränderten Enzymaktivität führen können (2).

 

Die Enzymaktivität kann durch die Gabe eines Arzneistoffs und Messung eines spezifisch durch CYP2D6 gebildeten Metaboliten bestimmt werden. Sehr verbreitet ist die Bestimmung des metabolischen Verhältnisses zwischen Dextromethorphan, einem sehr spezifischen Substrat von CYP2D6, und seinem Metaboliten Dextrorphan im Serum eines Individuums (3). 

Ein metabolisches Verhältnis im Bereich großer Zahlenwerte bedeutet, dass im Vergleich zur Ausgangssubstanz sehr wenig Metabolit gebildet wurde. Man bezeichnet diese Gruppe daher als schlechte Metabolisierer (poor, PM). Geringe Zahlenwerte dagegen bedeuten, dass die Menge an gebildetem Metabolit deutlich über der Menge an Ausgangssubstanz liegt; diese Menschen sind ausgeprägte Metabolisierer (extensive, EM). Dazwischen liegt die Gruppe der intermediären Metabolisierer (intermediate, IM).

 

In der mitteleuropäischen kaukasisch-stämmigen Bevölkerung variiert die Enzymaktivität von CYP2D6 erheblich. In repräsentativen Stichproben lassen sich regelmäßig drei Gruppen mit jeweils ähnlicher Enzymaktivität unterscheiden (trimodale Verteilung). Abbildung 1 zeigt die Analyse von 195 kaukasisch-stämmigen Personen, die nach Einnahme von Debrisoquin und Bestimmung von Ausgangssubstanz und Metabolit im Urin phänotypisiert wurden (unten). Anhand des metabolischen Verhältnisses wurden ultraschnelle (ultra-rapid, UM), ausgeprägte (EM), intermediäre (IM) und schlechte (PM) Metabolisierer unterschieden. Zusätzlich wurde der Genotyp bestimmt (oben) (4).

 

Entsprechend der geografischen Herkunft findet man in der kaukasisch-stämmigen Bevölkerung 77 bis 92 Prozent ausgeprägte, 2 bis 11 Prozent intermediäre und 5 bis 10 Prozent schlechte Metabolisierer (5). Da das beobachtete metabolische Verhältnis als Ausprägung einer genetischen Variabilität des CYP2D6-Gens gilt, werden die mit unterschiedlicher Enzymaktivität ausgestatteten Gruppen auch als Phänotypen bezeichnet.

 

Von Genvarianten zu individuellen Genotypen

 

Die meisten genetischen Veränderungen im CYP2D6-Gen beruhen auf Punktmutationen einzelner Basen, den sogenannten Single Nucleotide Polymorphisms (SNP). Es können aber auch Gensequenzen innerhalb des CYP2D6-Gens verloren gehen oder neu eingebaut werden (Deletionen oder Insertionen). Selten ist eine Vervielfältigung des Gens (Genamplifikation). Je nachdem, welche Veränderungen in welcher Kombination auftreten, resultieren verschiedene Genvarianten oder Genotypen (CYP2D6*n).

Die Veränderungen in der Gensequenz können die Enzymfunktion verstärken oder vermindern. Derzeit sind sieben Genotypen mit normaler oder erhöhter Enzymaktivität bekannt (Beispiele: CYP2D6*1 oder *2); bei elf Genotypen ist die Aktivität vermindert ­(Beispiele: CYP2D6*9 oder *10). 26 Genvarianten führen zum vollständigen ­Aktivitätsverlust (Beispiele: CYP2D6*3 oder *4, häufig auch als *0-Varianten zusammengefasst). Wenn funktionelle Genvarianten vervielfältigt vorliegen, steigt die Enzymaktivität (6). Inzwischen gibt es zahlreiche Verfahren, die nachweisen können, welche gene­tischen Veränderungen jeweils vorliegen (7).

 

Wie stark überlappen Geno- und Phänotypen?

 

Für eine Zuordnung des Genotyps zum Phänotyp, also zur Ausprägung der Enzymaktivität im Organismus, muss berücksichtigt werden, dass jeder Mensch jede Erbinformation in doppelter Ausführung trägt. Ist die genetische Variante auf einen Genlocus (Allel) beschränkt, spricht man von einem heterozygoten Träger der Genvariante. Sind beide Genloci betroffen, tritt die Genvariante homozygot auf.

 

Theoretisch sollte man homozygote Träger von funktionslosen Genvarianten (Beispiel: CYP2D6*3/*3 oder *0/*0) dem Phänotyp des schlechten Metabolisierers zuordnen können. Ist ein Mensch mit mindestens einem voll funktionsfähigen Allel ausgestattet (Beispiel CYP2D6*1/*1), sollte er zum Phänotyp des ausgeprägten Metabolisierers gehören. Liegt eine Kombination eines funktionslosen Genotyps mit einem Genotyp mit reduzierter Enzymaktivität vor (Beispiel CYP2D6*4/*10), liegt der Phänotyp des intermediären Metabolisierers nahe. Personen, bei denen ein funktionsfähiges Allel vervielfältigt vorliegt (Beispiel CYP2D6*2x2/*2), sollten eine besonders hohe Enzymaktivität haben und damit der Gruppe der ultraschnellen Metabolisierer angehören.

 

Soweit die Theorie. Tatsächlich kann nur der Phänotyp des schlechten Metabolisierers eindeutig durch die genotypische Konstellation erklärt werden. Bei den anderen Phänotypen ist dies nicht möglich. Wenn funktionelle Genvarianten vervielfältigt wurden, ist allerdings mit hoher Wahrscheinlichkeit mit einem UM-Phänotyp zu rechnen (Abbildung 1, oben) (4).

 

Zurück zum tragischen Fall des verstorbenen Säuglings: Genau diese genetische Variante einer Vervielfältigung des CYP2D6-Gens lag bei der Mutter vor. Sie verstoffwechselte Codein ultraschnell zu Morphin, das in die Muttermilch übertrat und vermutlich die tödliche Intoxikation des Kindes auslöste. Eine andere Erklärung konnten die Ärzte zumindest nicht finden.

 

Genvarianten der Thiopurinmethyltransferase

 

Auch Varianten im Erbgut von Kindern können zu schweren Vergiftungen führen. Dies zeigt das Beispiel von Thio­guanin-Derivaten wie Mercaptopurin, die ihren festen Platz in der Therapie akuter lymphatischer Leukämien (ALL) bei Kindern haben.

Mercaptopurin und 6-Thioguanin unterliegen im Körper einer komplexen Metabolisierung. Über mehrere Zwischenschritte entstehen aktive Metabolite, die leukämische Blutzellen abtöten können, zum Beispiel Thioguanosintriphosphat. Parallel dazu wird Mercaptopurin durch die Xanthinoxidase (XO) und maßgeblich durch die Thiopurinmethyltransferase (TPMT) zu unwirksamen Metaboliten abgebaut und damit entgiftet (8).

 

Die Enzymaktivität der TPMT ist – ähnlich wie CYP2D6 – hoch variabel (Abbildung 2). Etwa 90 Prozent einer Population sind ausgeprägte Metabolisierer und haben eine hohe Enzymaktivität. Knapp 10 Prozent sind der Gruppe der intermediären, 0,3 bis 0,6 Prozent den schlechten Metabolisierern zuzuordnen. Eine Untersuchung an mehr als 1200 gesunden Blutspendern bestätigte die trimodale Verteilung (9).

 

Im Gen der TPMT wurden SNP identifiziert, die zu einem völligen Funk­tionsverlust (loss of function) des Enzyms führen. Erwartungsgemäß können alle Individuen, die homozygote Träger von Loss of function-Mutationen sind, dem Phänotyp der PM zugeordnet werden. Heterozygote Träger dagegen sollten dem IM, homozygote Träger des unveränderten TPMT-Gens (Wildtyp-Gen) dem Phänotyp des EM zuzuordnen sein. Die Übereinstimmung zwischen Genotyp und Phänotyp lag für IM bei 89 Prozent und für EM bei 99 Prozent (9).

 

Klinische Relevanz für kranke Kinder

 

Eine vergleichbare Verteilung der En­zymaktivität der TPMT findet man auch bei Kindern mit ALL. Dies kann gravierende Folgen haben, wenn die Kinder Thiopurin-Arzneistoffe zur Therapie bekommen (10). Liegt eine Loss of function-Mutation im TPMT-Gen homozygot vor, werden die applizierten Thiopurine kaum oder nicht mehr verstoffwechselt. Die hohen Plasmakonzentrationen führen zur ausgeprägten und lang anhaltenden Schädigung des blutbildenden Systems (schwere Neu­tropenien, Thrombozytopenie) mit einem hohen Risiko für schwere Infek­tionen.

Tabelle 1: Wirkstoffe, für die prädiktive Gentests von der Zulassungsbehörde vorgeschrieben sind oder empfohlen werden; Arzneistoffe, die auch zur Therapie von Kindern zugelassen sind, sind fett markiert ?(15)

Wirkstoff Indikation Gen Test auf Status
AbacavirHIV/AIDSHLA-B*5701Hyper­sensitivitätPflichttest
Afatinib Onkologie/ Lungenkrebs EGFR aktivierende Mutationen Wirksamkeit Pflichttest
Anastrozol Onkologie/ Brustkrebs Hormon­rezeptoren Wirksamkeit Pflichttest
ArsentrioxidOnkologie/ akute Promyelo­zytenleukämiePML/RAR-alphaWirksamkeitPflichttest
AzathioprinImmunologieTPMTMyelo­suppressionempfohlen
Bosutinib Onkologie/ chronisch myeloische Leukämie Philadelphia-Chromosom Wirksamkeit Pflichttest
Brentuximab vedotin Onkologie/ Lymphome CD30 Wirksamkeit Pflichttest
Carbamazepin, Oxcarbazepin Epilepsie HLA-B*1502 bei Han-chinesischer oder thailändischer Abstammung Hyper­sensitivität empfohlen
Cetuximab Onkologie/ Darmkrebs K-RAS Wildtyp Wirksamkeit Pflichttest
Crizotinib Onkologie/ Lungenkrebs EML4-ALK Wirksamkeit Pflichttest
Dabrafenib Onkologie/ Melanom BRAF-V600 Wirksamkeit Pflichttest
Dasatinib Onkologie/akute lymphatische Leukämie Philadelphia-Chromosom Wirksamkeit Pflichttest
Erlotinib Onkologie/ Lungenkrebs EGFR aktivierende Mutationen Wirksamkeit Pflichttest
Everolimus Onkologie/ Brustkrebs Hormon­rezeptoren, HER2-negativ Wirksamkeit Pflichttest
Exemestan Onkologie/ Brustkrebs Hormon­rezeptoren Wirksamkeit Pflichttest
Fulvestrant Onkologie/ Brustkrebs Hormon­rezeptoren Wirksamkeit Pflichttest
Gefitinib Onkologie/ Lungenkrebs EGFR aktivierende Mutationen Wirksamkeit Pflichttest
Imatinib Onkologie/akute lymphatische und chronisch myeloische Leukämie Philadelphia-Chromosom Wirksamkeit Pflichttest
IvacaftorZystische FibroseCFTR G551DWirksamkeitPflichttest
Lapatinib Onkologie/ Brustkrebs HER2 Wirksamkeit Pflichttest
Letrozol Onkologie/ Brustkrebs Hormon­rezeptoren Wirksamkeit Pflichttest
Lomitapid Homozygote familiäre Hyper­cho­les­terinämie Wirksamkeit empfohlen
Maraviroc HIV/Aids CCR5 Wirksamkeit Pflichttest
MercaptopurinAkute lympho­blastische LeukämieTPMTMyelo­suppressionempfohlen
Natalizumab Multiple Sklerose Anti-JCV-Antikörper Leuk­enze­phalopathie empfohlen
Nilotinib Onkologie/chronisch myeloische Leukämie Philadelphia-Chromosom Wirksamkeit Pflichttest
Panitumumab Onkologie/ Darmkrebs KRAS-Wildtyp Wirksamkeit Pflichttest
Pertuzumab Onkologie/ Brustkrebs HER2 Wirksamkeit Pflichttest
Ponatinib Onkologie/akute lymphatische Leukämie Philadelphia-Chromosom Wirksamkeit Pflichttest
Tamoxifen Onkologie/ Brustkrebs Hormon­rezeptoren Wirksamkeit Pflichttest
Toremifen Onkologie/ Brustkrebs Hormon­rezeptoren Wirksamkeit Pflichttest
Trastuzumab, Trastuzumab Emtansin Onkologie/ Brustkrebs HER2 Wirksamkeit Pflichttest
Vandetanib Onkologie/ Schilddrüsenkrebs RET-Mutation Wirksamkeit empfohlen
Vemurafenib Onkologie/ Melanom BRAF-V600 Wirksamkeit Pflichttest

Diese Infektionen sind nicht selten lebensbedrohlich. Einen Ausweg bietet die drastische Senkung der Thiopurindosis: Erhalten homozygote Träger von Loss of function-Mutationen des TPMT-Gens nur 10 bis 15 Prozent der Standarddosis (heterozygote Träger etwa 50 Prozent), sinkt die Rate solch schwerer Nebenwirkungen auf das Niveau der Wildtyp-Träger (11). Ähnliches gilt für Azathioprin, eine Vorstufe von 6-Mercaptopurin, das nach Transplantation und in der Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen sowie einiger Autoimmunerkrankungen im Kindesalter eingesetzt wird.

 

Genvarianten als Krankheitsursache

 

Genetische Varianten eines Proteins können auch darüber bestimmen, ob ein Arzneistoff wirkt oder nicht. Dies sei am Beispiel der Zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) gezeigt.

 

Die Krankheit beruht auf einer ererbten Veränderung im Gen des Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-Kanals. Dieser Kanal steuert den Austausch von Chloridionen zwischen dem Zellinneren und dem Extrazellulärraum und kommt in zahlreichen Organen vor. Ein Funktionsverlust des Ionenkanals ist lebensbedrohlich. Besonders betroffen sind die unteren Atemwege: Die Sekretion von hoch viskösem Schleim erhöht die Anfälligkeit der Patienten für Atemwegsinfektionen und führt zu chronischem Reizhusten und fortschreitender Atemnot. Die Störung des Ionenflusses beeinträchtigt auch die Bauchspeicheldrüse und den Magen-Darm-Trakt; häufig treten Verdauungsstörungen mit Wachstumsverzögerung und Darm­ver­schlüs­se auf.

 

Klinische Symptome machen sich bereits im frühen Kindesalter bemerkbar. Früher wurde die Krankheit vor allem am sehr salzhaltigen Schweiß der Kinder erkannt. Die Erkrankung betrifft nur homozygote Träger von Mutationen des CFTR-Gens. Die Häufigkeit dieser genetischen Konstellation liegt in der europäischen Bevölkerung bei ungefähr einem von 2500 Neugeborenen (12).

 

Ivacaftor zur Therapie der zystischen Fibrose

Bisher sind mehr als 1900 verschiedene Mutationen im CFTR-Gen bekannt, die mit der CF zusammenhängen können. Diese werden je nach ihrem Einfluss auf die Proteinsynthese und die Kanalfunktion in sechs Klassen eingeteilt.

 

  • Klasse-I-Mutationen führen zur Produktion einer instabilen mRNA, die abgebaut wird, bevor die Proteinsynthese starten kann.
  • Klasse-II-Mutationen führen zur Produktion von fehlgefaltetem Kanalprotein, das ebenfalls abgebaut wird, bevor es seine endgültige Position in der Zellmembran erreicht hat.
  • Bei Klasse-III- bis -VI-Mutationen werden vollständige Proteine gebildet. Diese sind allerdings bezüglich der Regulation der Kanalöffnung (Klasse III), der Funktionsfähigkeit des Kanals (Klasse IV), der geringen Menge an Kanälen in der Zellmembran (Klasse V) oder einer reduzierten Proteinstabilität in der Zellmembran (Klasse VI) defekt (13).
     

Der Arzneistoff Ivacaftor greift sehr spezifisch nur bei einer bestimmten Klasse-III-Mutation (Gly551Asp) ein. Er erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit des CFTR-Kanals und kompensiert so die Fehlfunktion des Proteins zumindest teilweise. In der Folge bessern sich die Beschwerden der Patienten eindrucksvoll (Abbildung 3) (14). Die Substanz, die 2013 den PZ-Innova­tionspreis erhielt, ist laut Zulassungsunterlagen der EMA zur Therapie der zystischen Fibrose bei Patienten ab sechs Jahren indiziert, die homozy­- gote Träger der G551D-Mutation im ­CFTR-Gen sind.

 

Bedeutung prädiktiver Gentests

 

Rein zahlenmäßig scheinen genetische Varianten für die Therapie von Kindern wenig bedeutend zu sein. Deren Nichtbeachtung kann jedoch dramatische Folgen haben. Es stellt sich daher die Frage, inwieweit die Kenntnis des Genotyps eines Kindes vor Beginn der Therapie notwendig und hilfreich ist.

 

Prädiktive Gentests sind inzwischen für 36 Arzneistoffe, die auf dem deutschen Markt zugelassen sind, verpflichtend vor der Therapie vorgeschrieben oder werden empfohlen (15). Fünf dieser Arzneistoffe sind explizit auch zur Anwendung bei Kindern vorgesehen (Tabelle 1). Für Abacavir, Arsentrioxid und Ivacaftor ist eine Gentestung vor Anwendung des Arzneistoffs zwingend vorgeschrieben. Vor der Anwendung von Azathioprin und Mercaptopurin wird ein Gentest zur Bestimmung des Genstatus des TPMT-Gens vom Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) immerhin empfohlen.

Tabelle 2: Kosten-Effektivitäts-Analysen der genetischen Testung des TPMT-Genotyps bei Kindern mit diagnostizierter ALL vor Behandlung mit Mercaptopurin

Studienparameter Van Akker et al. 2006 (17) Donnan et al. 2011 (18)
Studienregion Europa (Deutschland, Italien, Irland, Niederlande) Kanada/USA
Häufigkeit des Genotyps (in Prozent)
homozygot Wildtyp 88,7 89,0
heterozygot 11,0 11,0
homozygot Mutante 0,3 0,33
Myelosuppression (in Prozent)
Risiko 3,2 3
assoziiert mit homozygoter Mutante 32 30
Gentest
Sensitivität (in Prozent) 95,2 77,3
Spezifität (in Prozent) 100 97,2
Kosten
Gentest Euro 150 $ 460
Therapie der Myelosuppression Euro 1000 $ 1700
Nutzen
Reduktion der Mortalität durch Gentest 1:1000
Lebenserwartung 75 Jahre
Kosten-Effektivitäts-Analyse
Analysenart Parallelgruppen- Vergleich Entscheidungs­- baum-Modell
Berechnungszeitraum Lebenszeit 3 Monate
Kostendifferenz Gentest versus Standardbehandlung $ 277
Kosten-Effektivität Gentest versus Standardbehandlung Euro 4800 pro gewonnenem Lebensjahr
Bewertung der genetischen Testungsehr kosteneffektivnicht kosteneffektiv

Ein international zusammengesetztes Konsortium zur Implementierung pharmakogenetischer Testung in der klinischen Praxis (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) stellte jedoch kürzlich fest, dass es große Schwankungen darin gibt, ob und wann TPMT-Gentests eingesetzt werden (16). Für die insgesamt eher zögerliche Haltung zum Einsatz pharmakogenetischer Tests außerhalb von klinischen Studien werden diverse Begründungen angeführt:

 

  • die sehr geringe Häufigkeit von schweren unerwünschten Wirkungen,
  • eine nicht ausreichende Sensitivität und Spezifität des genetischen Tests,
  • fehlende Kenntnis über die Bedeutung der Testergebnisse für die klinische Praxis,
  • Fehlen großer prospektiver randomisierter Studien,
  • alternative Möglichkeiten der Überwachung des Therapieverlaufs und
  • ein fragliches Kosten-Nutzen-Verhältnis.
     

Mehr Nutzen oder mehr Risiken?

 

Gerade der zuletzt genannte Aspekt hat entscheidenden Einfluss auf die Erstattungsfähigkeit von genetischen Tests. Insgesamt wurden bislang zwei Untersuchungen zur Kosteneffektivität von genetischen Testungen des TPMT-Gens bei Kindern mit ALL durchgeführt (Tabelle 2). Obwohl beide Studien von vergleichbaren Häufigkeitsverteilungen der TPMT-Genotypen, des Myelosuppressionsrisikos und der jeweils anfallenden Kosten ausgehen, fallen die Ergebnisse und deren Bewertungen sehr unterschiedlich aus. Wie kann das sein?

 

Die Unterschiede entstehen vor allem durch die unterschiedlichen Bewertungszeiträume. In der Analyse im europäischen Raum wird der Nutzen der genetischen Testung auf die Gesamtlebensdauer der Patienten bezogen (17). Dagegen wird in der Analyse im nordamerikanischen Raum nur ein Zeitraum von drei Monaten berücksichtigt (18). Letzteres Vorgehen erlaubt zwar eine sehr präzise Abschätzung der Kosten, berücksichtigt aber nicht den langfristigen Nutzen, da innerhalb von drei Monaten kaum ein Effekt der Genotypisierung auf die Sterblichkeit durch die Therapie erwartet werden kann. Der Bezug auf die Gesamtlebensdauer hingegen berücksichtigt einerseits den langfristigen Nutzen und verstärkt andererseits den Einfluss seltener positiver Effekte wie das Verhindern eines Todesfalls durch schwere Myelosuppression. Die Ergebnisse dieser Analyse unterliegen allerdings einer erheblichen Unschärfe, da sie auf Hoch- und Vergleichsrechnungen aus Studien an Erwachsenen beruhen.

 

Ein weiterer Unterschied der beiden Kosten-Effektivitäts-Analysen besteht in der Bewertung der Spezifität des genetischen Tests. Dieser Unterschied scheint auf den ersten Blick zwar marginal, birgt tatsächlich aber erheblichen Diskussionsstoff. Die Spezifität eines genetischen Tests beschreibt die Häufigkeit, dass der Test Individuen ohne genetische Mutation korrekt als solche identifiziert (»richtig negativ«). Bei einer Spezifität von 100 Prozent werden also alle Individuen ohne genetische Mutation korrekt erkannt. Beträgt die Spezifität – wie in der kanadischen Studie für den TPMT-Test veranschlagt – nur 97,2 Prozent, werden 972 von 1000 Individuen korrekt identifiziert, 28 Personen ohne Mutation werden aber fälschlicherweise der Gruppe der Mutationsträger zugeordnet (»falsch positiv«).

Bei einer Frequenz der homozy­goten Mutation im TPMT-Gen von 0,3 Prozent, entsprechend drei Individuen von 1000, würden bei einer Testspezifität von 97,2 Prozent also etwa zehnmal mehr Personen falsch positiv diagnostiziert als tatsächlich Muta­tionsträger existieren.

 

Das hat gravierende Folgen, denn bei homozygoten Trägern von TPMT-Mutationen sollten die Thiopurindosen um 90 Prozent reduziert werden (16). Die falsch positiv genotypisierten Patienten bekommen dann aber eine viel zu geringe Dosis, was mit hoher Wahrscheinlichkeit zum Therapieversagen führt.

 

Gentests in der Apotheke?

 

Genetische Varianten spielen für die Pharmakotherapie bei Kindern in einigen Therapiebereichen eine erhebliche Rolle. Dabei muss man genetische Varianten, die pharmakotherapeutische Zielstrukturen betreffen, von solchen unterscheiden, die Arzneistoff verstoffwechselnde Enzyme oder Transportproteine in ihrer Funktion beeinflussen und damit die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen verändern. Sind Zielstrukturen betroffen, schreibt die Zulassungsbehörde die Testung genetischer Varianten vor Therapiebeginn häufig zwingend vor. Bei gene­tischen Varianten metabolisierender Enzyme liegen bisher nur für die Thiopurinmethyltransferase Empfehlungen zur genetischen Testung vor.

 

In der täglichen Praxis wird die Entscheidung für oder gegen einen empfohlenen Test auch wegen der fehlenden Kostenerstattung letztlich den Eltern der Kinder überlassen. Diese müssen daher sorgfältig über den Nutzen der genetischen Testung und die damit verbundenen Risiken aufgeklärt werden. War dies bisher alleinige Aufgabe des behandelnden Arztes, wird diese Beratung künftig auch vom Apotheker verlangt werden. Seit Kurzem ist es möglich, genetische Tests als Medizinprodukte über die Apotheke zu beziehen. Laut aktueller Apothekenbetriebsordnung ist bei Abgabe eines solchen Gentests eine hinreichende Informa­tion und Beratung in der Apotheke zu gewährleisten.

 

Fazit

 

Pharmakogenetik und prädiktive genetische Tests stellen die Apotheker vor eine neue Herausforderung, die in der Aus-, Fort- und Weiterbildung berücksichtigt werden muss. Andererseits bietet die skizzierte Entwicklung auch die Chance, die Kompetenzen des Apothekers als Fachmann für die korrekte Anwendung von Arzneimitteln zu demonstrieren und zu stärken. Ein guter Grund, diese neuen Herausforderungen anzunehmen. /

 

 

Literatur

  1. Koren, G., et al., Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother. Lancet 368 (2006) 704.
  2. Sim, S. C., Ingelman-Sundberg, M., Update on allele nomenclature for human cytochromes P450 and the Human Cytochrome P450 Allele (CYP-allele) Nomenclature Database. Methods Mol. Biol. 987 (2013) 251-259.
  3. Jurica, J., et al., Serum dextromethorphan/dextrorphan metabolic ratio for CYP2D6 phenotyping in clinical practice. J. Clin. Pharm. Ther. 37 (2012) 486-490.
  4. Griese, E. U., et al., Assessment of the predictive power of genotypes for the in-vivo catalytic function of CYP2D6 in a German population. Pharmacogenetics 8 (1998) 15-26.
  5. Hicks, J. K., et al., Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants. Clin. Pharmacol. Ther. 93 (2013) 402-408.
  6. Teh, L. K., Bertilsson, L., Pharmacogenomics of CYP2D6: molecular genetics, interethnic differences and clinical importance. Drug Metab. Pharmacokinet. 27 (2012) 55-67.
  7. Precht, J. C., Justenhoven, C., Pharmacogenetic methods in research and diagnostics. Pharmakon 1 (2013) 67-73.
  8. Stocco, G., et al., Genetic polymorphism of inosine triphosphate pyrophosphatase is a determinant of mercaptopurine metabolism and toxicity during treatment for acute lymphoblastic leukemia. Clin. Pharmacol. Ther. 85 (2009) 164-172.
  9. Schaeffeler, E., et al., Comprehensive analysis of thiopurine S-methyltransferase phenotype-genotype correlation in a large population of German-Caucasians and identification of novel TPMT variants. Pharmacogenetics 14 (2004) 407-417.
  10. McLeod, H. L. , et al., Genetic polymorphism of thiopurine methyltransferase and its cli­ni­cal relevance for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 14 (2000) 567-572.
  11. Relling, M. V., et al., Mercaptopurine therapy intolerance and heterozygosity at the thiopurine S-methyltransferase gene locus. J. Natl. Cancer Inst. 91 (1999) 2001-2008.
  12. Ioannou, L., et al., Population-based carrier screening for cystic fibrosis: a systematic review of 23 years of research. Genet. Med. (2013) doi: 10.1038/gim.2013.125. Epub ahead of print.
  13. Boyle, M. P., De Boeck, K., A new era in the treatment of cystic fibrosis: correction of the underlying CFTR defect. Lancet Respir. Med. 1 (2013) 158-163.
  14. Ramsey, B. W., et al., A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D muta­tion. N. Engl. J. Med. 365 (2011) 1663-1672.
  15. Frank, M., Prenzler, A., Pharmacoeconomic aspects of personalized medicine. Pharmakon 1 (2013) 61-66.
  16. Relling, M. V., et al., Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing. Clin. Pharmacol. Ther. 89 (2011) 387-391.
  17. Van den Akker-van Marle, M. E., et al., Cost-effectiveness of pharmacogenomics in clinical practice: a case study of thiopurine methyltransferase genotyping in acute lymphoblastic leukemia in Europe. Pharmacogenomics 7 (2006) 783-792.
  18. Donnan, J. R., et al., A cost effectiveness analysis of thiopurine methyltransferase testing for guiding 6-mercaptopurine dosing in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr. Blood Cancer 57 (2011) 231-239.

Der Autor

Christoph Ritter studierte Pharmazie an der Universität Erlangen/Nürnberg. 1997 begann er eine Promotion am Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie in Stuttgart. 1998 wechselte er an das Pharmakologische Institut der Universität Greifswald, wo er im November 2000 seine Promotion abschloss. Unmittelbar im Anschluss daran folgte ein zweijähriger Forschungsaufenthalt an der Vanderbilt University in Nashville/TN, USA. Im November 2003 wurde Ritter zum Professor als Juniorprofessor für Klinische Pharmazie und im Juni 2009 zum Universitätsprofessor W2 für Klinische Pharmazie an der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald ernannt. Seine Forschungsschwerpunkte sind die Rolle komplexer Signalnetzwerke von Wachstumsfaktorrezeptoren bei der Entstehung von Tumorresistenz, Wechselwirkungen von Tumortherapeutika mit pflanzlichen Komplementärtherapien und Nahrung sowie Pharmazeutische Betreuungskonzepte eingeschränkt mobiler Patienten.

 

Professor Dr. Christoph Ritter, Institut für Pharmazie, Friedrich-Ludwig-Jahn-Straße 17 , D-17487 Greifswald E-mail: ritter(at)uni-greifswald.de

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