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T-Zellen mit Suizid-Schalter

30.01.2018
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Von Kerstin A. Gräfe / Seit Januar ist eine neuartige Gentherapie auf dem Markt. Das Präparat Zalmoxis® soll Stammzelltransplanta­tionen, denen sich Erkrankte mit schweren Blutkrebsformen ­unterziehen müssen, sicherer machen. Es enthält genmodifizierte T-Zellen inklusive eines Suizid-Gens, über das sich Abstoßungs­reaktionen stoppen lassen.

Zalmoxis (5 bis 20 x 106 Zellen/ml Infusionsdispersion, MolMed) darf eingesetzt werden als Begleittherapie bei Erwachsenen mit einer schwerwiegenden Form von Blutkrebs, die eine haploidentische Stammzelltransplantation erhalten haben. Das Präparat enthält allogene T-Zellen, die mit einem retroviralen Vektor genetisch modifiziert sind. Ziel ist es, potenzielle Komplika­tionen bei der Transplantation unter Kontrolle zu bringen.

 

Lebensgefährliche Abstoßungsreaktion

 

Zum Hintergrund: Eine entscheidende Rolle bei einer Stammzelltransplantation spielen die sogenannten HLA-Merkmale (humane Leukozyten-Antigene). Sie kommen auf der Oberfläche fast aller Körperzellen vor und helfen dem Immunsystem, eigenes von fremdem Gewebe zu unterscheiden. Somit ist das wichtigste Kriterium bei einer Stammzelltransplantation eine größtmögliche Übereinstimmung relevanter HLA-Merkmale von Spender und Empfänger. Findet man für Leukämie-Patienten keinen HLA-identischen Spender, kommt als Alternative ein sogenannter haploidentischer Spender infrage. ­Dabei handelt es sich um eine Person, deren Erbgut zur Hälfte mit dem des Empfängers übereinstimmt, in der ­Regel ein Elternteil.

 

Eine haploidentische Stammzelltransplantation birgt jedoch das Risiko einer lebensgefährlichen Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD). Zu ihr kommt es, wenn T-Zellen des Spenders die Körperzellen des Empfängers angreifen. Heutzutage versucht man bereits mit unterschiedlichen Methoden, diese Reaktion mithilfe einer T-Zell-Depletion zu verhindern. Nachteil ist allerdings, dass dadurch zugleich der Erfolg der Therapie geschmälert wird, da die T-Zellen des Spenders auch die Leuk­ämie-Zellen des Empfängers angreifen.

 

Dieses Dilemma soll das neue Präparat Zalmoxis lösen. Zu seiner Herstellung werden zunächst T-Zellen des Spenders vom Rest der Zellen im Transplantat abgetrennt. Die T-Zellen werden dann genetisch modifiziert und mit dem Gen für eine mutierte Thymidinkinase des Herpes-simplex-Virus 1 (HSV-TK Mut2) ausgestattet. Diese ­Modifizierung bewirkt, dass die T-Zellen bei Gabe der Virustatika Ganciclovir oder Valganciclovir den programmierten Zelltod (Apoptose) einleiten. Es handelt sich bei HSV-TK Mut2 also um ein durch Ganciclovir oder Valganciclovir induzierbares Suizid-Gen. Tritt bei einem Patienten eine GvHD auf, wird eines der beiden Virustatika gegeben und die genmodifizierten T-Zellen werden dadurch abgetötet.

 

Patientenindividuelle Herstellung

 

Zalmoxis ist ein patientenspezifisches Arzneimittel und darf unter keinen Umständen bei anderen Patienten angewendet werden. Es wird im Zeitraum von 21 bis 49 Tagen nach einer Transplantation verabreicht, jedoch nur dann, wenn das Immunsystem der Patienten noch nicht durch das Transplantat wiederhergestellt wurde und wenn bei dem Patienten zuvor keine GvHD aufgetreten ist. Die Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht und wird als Infusion über einen Zeitraum von 20 bis 60 Minuten verabreicht.

 

Die Zulassung basiert unter anderem auf der Phase-I/II-Studie TK007 an 30 Erwachsenen mit hämatologischen Malignitäten nach haploidentischer Stammzelltransplantation. Bei 23 Pa­tienten konnte mithilfe von Zalmoxis das Immunsystem wiederhergestellt werden. Eine GvHD trat bei zehn Pa­tienten auf, die daraufhin mit Ganciclovir oder Valganciclovir behandelt wurden. Alle zehn erholten sich von der Abwehrreaktion. Zudem erhöhte das neue Präparat die Gesamtüberlebensrate. So zeigen die Daten von 45 (30 aus der Studie TK007, 15 aus einer weiteren laufenden Studie) mit Zalmoxis behandelten Patienten eine Überlebensrate von 49 Prozent nach einem Jahr. Ver­glichen mit Daten eines Patienten­registers war sie damit etwas höher: Dort betrug sie für Pa­tienten nach einer haploidentischen Stammzelltherapie, jedoch ohne Zal­moxis, 37 Prozent. Häufigste Nebenwirkung der Zalmoxis-Therapie war eine GvHD.

 

>> Vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

Kommentar

Erfolg dank Suizid-Gen

In der antiken Mythologie war Zal­moxis eine Göttin, die ewiges Leben verspricht. Dieses Versprechen kann das neue Präparat Zalmoxis® nicht halten. Dennoch birgt es für Patienten, die eine haploidentische Stammzelltransplantation benötigen, einen großen Nutzen. Die vorläufige Einstufung lautet daher Sprunginnovation.

 

Lässt sich kein HLA-identischer Spender finden, können Ärzte eine haplo­identische Stammzelltherapie in Erwägung ziehen. Die Graft-versus-Host-Reaktion ist dabei allerdings eine gefährliche potenzielle Nebenwirkung. Ursache sind die T-Zellen des Spenders, die Körperzellen des Empfängers als fremd erkennen und angreifen. Grundsätzlich ist es möglich, die T-Zellen einfach aus der Stammzellspende zu eliminieren. Das bedeutet aber auch, dass die Therapie weniger effektiv ist, da die T-Zellen auch weiterhin vorhandene Leuk­ämiezellen beim Empfänger angreifen würden.

 

Schlau ist es daher, die T-Zellen nur dann zu attackieren, wenn es tatsächlich zur Graft-versus-Host-Reaktion kommt. Dank des eingeführten Suizid-Gens wird genau das möglich, wenn Ganciclovir oder Valganciclovir gegeben werden.

 

Dass das Verfahren funktioniert, ­zeigen erste kleine Untersuchungen, auf denen die bedingte Zulassung ­basiert. Fast alle mit Zalmoxis behandelten Patienten, die eine Graft-versus-Host-Reaktion entwickelt hatten und dann virustatisch behandelt wurden, überlebten diese schwerwiegende Nebenwirkung. Die Ein-Jahres-Überlebensrate war mit 49 Prozent deutlich höher als früher. Die Analyse von Patientendaten, die noch kein Zalmoxis bekommen hatten, zeigt nämlich nur eine Überlebensrate nach zwölf Monaten von 37 Prozent. Mit Spannung darf man auf die Resultate einer größeren Studie mit mehr Patienten warten, die noch bis Ende des Jahres laufen wird. In dieser Studie wird die Zalmoxis-Behandlung ­direkt mit Verfahren zur T-Zell-Depletion verglichen.

 

Sven Siebenand, 

stellvertretender Chefredakteur

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