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Onkologie

Fokus auf Immuntherapien

28.01.2015
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Von Christina Hohmann-Jeddi, Heidelberg / Kaum ein Gebiet wird im Augenblick so intensiv beforscht wie Immuntherapien gegen Krebserkrankungen. Das Immunsystem kann eine wirksame Waffe gegen Tumore sein, wenn es Unterstützung erhält. Über den aktuellen Stand der Forschung berichteten Experten vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg.

Das Fachmagazin »Science« kürte die Immuntherapien gegen Krebs Ende 2013 bereits zum Durchbruch des Jahres. Die jahrzehntelangen Bemühungen, das Immunsystem gegen Tumore einzusetzen, machten sich endlich bezahlt, lautete damals das Fazit. Grund für die Begeisterung waren Einzelfallberichte von austherapierten Krebs­patienten, die durch Immuntherapien über Jahre in Remission kamen. Auch die Studiendaten überzeugten. Einige Präparate sind bereits auf dem Markt, weitere werden in Kürze folgen. Derzeit werden große Investitionen in diesem Bereich getätigt, hieß es bei einem Presseworkshop am DKFZ.

 

Grundgedanke der Immuntherapie ist, das körpereigene Abwehrsystem in die Lage zu versetzen, den Krebs zu beseitigen. Denn Tumorzellen können vom Immunsystem erkannt werden. »Jeden Tag entstehen bei jedem Menschen etwa hundert Tumorzellen, die vom Immunsystem ausgeschaltet werden«, sagte Professor Dr. Dirk Jäger, Direktor für Medizinische Onkologie am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen in Heidelberg. Nur unter ungünstigen Umständen entstünde eine Krebserkrankung, und selbst dann gehe die Abwehr noch gegen den Tumor vor – allerdings nicht in ausreichendem Maße. Denn Tumoren haben verschiedene Mechanismen, um sich zu schützen.

 

Impfungen und Therapien

 

Welche Ansätze es gibt, um die Immun­antwort hochzufahren, berichtete Professor Dr. Philipp Beckhove, Leiter der Abteilung Translationale Immunologie. Zum einen kann man durch Impfungen das Immunsystem gezielt auf Tumor­antigene ansetzen. Dabei bereitet die Auswahl geeigneter Antigene Schwierigkeiten, da Tumorzellen sich von gesunden Körperzellen nur wenig unterscheiden. Zum anderen lässt sich die Infiltration des Tumors mit zytotoxischen T-Lymphozyten verbessern und zudem kann man die Regulations­mechanismen des Tumors ausschalten, mit denen er das Immunsystem bremst.

 

Die erste therapeutische Krebsvakzine, Sipuleucel-T (Provenge® von Dendreon), wurde 2011 eingeführt, berichtete Beckhove. Die Impfung für Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom enthält Monozyten, in die individuelle Tumorantigene des Patienten eingearbeitet werden. Sie ist seit 2014 auch in Europa zugelassen, zeige aber nur minimale Überlebensvorteile, so Beckhove. Eine Impfung sei auch nicht grundsätzlich nötig, da viele Patienten spontan zytotoxische T-Zellen (Killer- T-Zellen) gegen den Tumor bildeten.

 

Eine Untersuchung seiner Arbeitsgruppe habe gezeigt, dass die meisten Patienten eine robuste T-Zellantwort aufweisen. Dabei befänden sich mehr gegen Tumorantigene gerichtete T-Lymphozyten im Knochenmark als im Blut der Patienten, berichtete Beckhove. Der Grund: Im Blut blockieren regulatorische T-Zellen (Treg) die T-Zell-Aktivität. Der Tumor verwendet die regulatorischen T-Zellen außerdem zu seinem Schutz, indem er sie ins Tumorgewebe lockt, wo sie aktivierte Killer-T-Zellen ausschalten und so eine Immunreaktion verhindern.

 

Hier setzt vermutlich der Antikörper Ipilimumab an, der gegen den T-Zell-Rezeptor CTLA-4 (cytotoxic T-Lymphocyte-associated Protein 4) gerichtet ist, berichtete Beckhove. Der Rezeptor ist auch auf regulatorischen T-Zellen vorhanden und trägt offenbar zu deren immunsuppressiver Wirkung bei. Außerdem dient der Rezeptor auf Killer- T-Zellen als eine Art Bremse, die der Anti­körper löst. Ipilimumab (Yervoy®) ist in Europa zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom zugelassen und auch in Deutschland verfügbar.

 

Ein weiterer Grund, warum die Immun­antwort gegen den Tumor nicht effektiv ist, sind die veränderten Blutgefäße, die ein Einwandern der aktivierten T-Zellen in das Tumorgewebe unterbinden. Durch niedrig dosierte Bestrahlung konnte im Tierversuch die Vaskularisation soweit normalisiert werden, dass die Killer-T-Zellen den Tumor infil­trieren konnten. In zwei klinischen Studien konnten Forscher um Beckhove zeigen, dass sich durch niedrig dosierte lokale Bestrahlung der Tumoren fünfmal mehr T-Zellen im Gewebe anreichern als ohne Bestrahlung.

 

Tumoren schalten Killerzellen aus

 

Im Gewebe können die Killer-T-Zellen aber nur effektiv sein, wenn der Tumor sie nicht ausschaltet. Die Immunzellen besitzen verschiedene inhibitorische Signalwege, also »Bremsen«, die in der Evolution entstanden, um Auto­immunreaktionen zu verhindern. Der Tumor missbraucht diese, um die Immunreaktion zu unterbinden.

Neben CTLA-4 gehört PD-1 in die Gruppe dieser sogenannten Immun-Checkpoints. Auch gegen diesen T-Zell-Rezeptor wurden bereits Antikörper entwickelt, die Checkpoint-Inhibitoren. Nivolumab (Opdivo®) wurde bereits in Japan und den USA zur Behandlung von fortgeschrittenem malignem Melanom zugelassen und Pembrolizumab (Keytruda®) in den USA für dieselbe Indikation.

 

»Auf die Immun-Checkpoint-Inhibitoren sprechen nicht alle Patienten an, sondern nur etwa 20 Prozent«, berichtete Beckhove. Warum das so ist, werde derzeit noch erforscht. Ein Grund könnte sein, dass nicht alle Tumoren denselben Gegenregulations-Mechanismus verwenden. Neben PD-1 und CTLA-4 gebe es noch weitere inhibitorische Moleküle, die Beckhove mithilfe eines Screenings in verschiedenen Tumorentitäten untersucht hat. Dabei identifizierte er unter anderem NK-1 und CCR9 als mögliche weitere Targets. Eine effektive Immuntherapie müsse auf verschiedenen Ebenen ansetzen, sagte Beckhove. Eventuell müssten mehrere Checkpoint-Inhibitoren kombiniert werden. Die Langzeitwirkung in Beziehung auf Auto­immunerkrankungen sei erst im Laufe der nächsten Jahre zu erkennen.

 

Über die Entwicklung von therapeutischen Vakzinen gegen Krebs berichtete Professor Dr. Michael Platten vom DKFZ. Grundvoraussetzung für eine solche Impfung sei ein charakteristischer Unterschied zwischen Tumorzelle und gesunder Körperzelle. Ein Beispiel hierfür ist EGFRvIII, eine spezielle Variante des Wachstumsfaktors, die bei Glioblastom-Patienten gebildet wird. Gegen dieses Tumorantigen haben US-amerikanische Forscher um Professor Dr. John Sampson von der Duke University einen Impfstoff entwickelt, der in einer ersten, nicht kontrollierten Studie gute Ergebnisse brachte. Eine große randomisierte Studie sei inzwischen abgeschlossen und die Ergebnisse würden in Kürze erwartet, berichtete Platten.

 

Seine Arbeitsgruppe arbeitet selbst an einer therapeutischen Impfung gegen eine häufige Mutation bei Hirntumoren: Eine Punktmutation im Gen für die Isocitrat-Dehydrogenase 1 (IDH1), die in 80 bis 85 Prozent der Astrozytome und 7 bis 8 Prozent der Glioblastome vorliegt. Eine erste klinische Studie befinde sich zurzeit im Aufbau, so Platten.

 

Individuell impfen

 

»Insgesamt besteht bei der Entwicklung von Tumorvakzinen das Problem, dass die kennzeichnenden Mutationen, die Tumorantigene, interindividuell sehr unterschiedlich sind«, erklärte der Neuroonkologe. Dem könne man begegnen, indem man die wichtigsten Mutationen für eine Entität identifiziert, einen Peptid-Impfstoff entwickelt, der alle Antigene enthält, und diesen Peptid-Cocktail verimpft. Eine weitere Möglichkeit könnte sein, erst den Tumor jedes Patienten molekularbiologisch zu charakterisieren und dann einzelne Impfstoffe für die passenden individuellen Merkmale zu geben. Derzeit arbeiten Forscher des GAPVAC (Glioma Actively Personalized Vaccine Consortium) an einer dritten Lösung: die Herstellung individualisierter Impfstoffe von Hirntumor-Patienten. Damit nicht jeder Impfstoff einzeln zugelassen werden muss, ist das Ziel, den Herstellungsprozess zuzulassen. Die Machbarkeit dieses Ansatzes werde derzeit in Phase-I-Studien untersucht.

 

»Der Einsatz von Antikörpern in der Onkologie ist ein großer Erfolg, aber es bleibt noch viel Platz für Verbesserungen«, sagte Professor Dr. Helmut Salih vom Universitätsklinikum Tübingen, das zum Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung gehört. So sei die Wirksamkeit begrenzt, und nicht für alle Entitäten stünden Antikörper zur Verfügung. Ein neuer Ansatz ist es, die Reaktivität der Antikörper zu verstärken. Ein Beispiel hierfür sei der humane monoklonale Antikörper Obinutuzu­mab, der sich wie Rituximab gegen das Oberflächenmolekül CD-20 auf B-Zellen richtet, aber zusätzlich noch über einen direkten Mechanismus den Zelltod einleitet. Dieser ADCC-optimierte (Anti­body-dependent Cell-mediated Cyto­toxicity) Antikörper soll bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leuk­ämie eingesetzt werden. Die Substanz ist in den USA bereits zugelassen.

 

Insgesamt dauere die Entwicklung von Antikörpern – vom Labor bis zum Einsatz am Krankenbett – etwa 10 bis 25 Jahre. »Das ist zu lang«, sagte Salih. Ein Grund seien die strikten Regeln zu GMP und GCP, die in besonderem Maße auf Antikörper zuträfen. Dies mache die Entwicklung von Antikörpern im akademischen Bereich nahezu unmöglich. Er plädierte für eine Änderung der gesetzlichen Bestimmungen oder ein Finanzierungsmodell zur GMP-Herstellung von Antikörpern.

 

Beeindruckende Ergebnisse

Wie gut eine Immuntherapie anschlagen kann, zeigte Professor Dr. Dirk Jäger am Beispiel von Georgios Kessesidis, einem 27-jährigen Mann, der wegen Nachtschweiß, Kurzatmigkeit und allgemeiner Schwäche mehrfach einen Arzt aufgesucht und immer die Diagnosen Bronchitis oder Asthma erhalten hatte. Erst Monate später stellte ein Lungenfacharzt die tatsächliche Ursache der Beschwerden fest: Lungenkrebs im Endstadium. Der aggressive Tumor war nicht operabel, hatte bereits gestreut und sprach auf eine Chemotherapie nicht an. Die Prognose war sehr schlecht, berichtete Kessesidis in Heidelberg.

 

Er suchte Hilfe beim DKFZ und wurde in eine internationale klinische Phase-II-Studie aufgenommen. Seite Juli 2014 erhält er 14-tägig einen Checkpoint-Inhibitor. »Unter der Therapie ging es mir rasch besser«, sagte der Patient. Das Wasser in der Lunge ging zurück, die Atmung verbesserte sich, und auch psychisch ging es ihm besser. Als Nebenwirkungen seien zu Beginn der Therapie leichter Durchfall aufgetreten, und eine bestehende Schuppenflechte habe sich verschlechtert. Diese Nebenwirkungen seien zu erwarten, sagte Jäger, der Kessesidis betreut. Typische Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren seien überschießende Immunreaktionen, etwa an der Haut oder im Darm, sowie autoimmunologische Entzündungen der Lunge, Hypophyse oder Leber, die in der Regel mit Cortison in den Griff zu bekommen seien.

 

Checkpoint-Inhibitoren werden derzeit stark beforscht; etwa 1000 Studien laufen mit diesen Substanzen zu verschiedenen Targets und Entitäten. Es sei zu beobachten, dass einige Tumorarten wie Melanom, Lungen-, Nieren- oder Blasenkrebs gut auf Immuntherapien ansprächen, andere wie Tumoren des Gastronintestinaltrakts dagegen nicht. Der Grund hierfür ist noch unklar. Auch nicht alle Patienten sprächen so gut auf eine Therapie an wie Kessesidis. Wie langfristig die Wirkung anhält, sei schlecht zu prognostizieren, so Jäger. Aber viele Patienten unter Checkpoint-Inhibitoren befänden sich schon Jahre in Remission. /

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