Checkpoint-Inhibitoren wirken nicht bei Fettleber

Leberkrebs kann unterschiedlich Ursachen haben, darunter vor allem Hepatitisviren, Alkohol und ein ungesunder Lebensstil, der in einer Fettleber resultiert. Diese kann eine nicht alkoholbedingte Leberentzündung (NASH) zur Folge haben, aus der wiederum Leberkrebs entstehen kann. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg haben nun herausgefunden, dass Leberkrebs, der durch eine chronisch-entzündliche Fettlebererkrankung ausgelöst wurde, nicht auf Checkpoint-Inhibitoren anspricht. Im Mausmodell treiben diese Medikamente die Entstehung von Leberkrebs sogar an, berichtete das Autorenteam kürzlich im Fachmagazin »Nature«.

»Weltweit nehmen Fettleber und NASH pandemische Ausmaße an«, sagt Studienleiter Professor Dr. Mathias Heikenwälder, Stoffwechselexperte beim DKFZ. Er und sein Team gingen der Hypothese nach, dass die unterschiedlichen Auslöser von Leberkrebs wie Alkohol, Viren oder Übergewicht einen Einfluss darauf haben könnten, ob Checkpoint-Inhibitoren anschlagen oder nicht. Dazu fütterten sie Mäuse mit einer fettreichen Diät, die daraufhin eine Fettleber und NASH entwickelten. In den Lebern der Tiere fanden die Forscher außergewöhnlich hohe Zahlen von CD8⁺-Zellen, die auf ihrer Oberfläche das Molekül PD-1 trugen. Dieses ist das Programmed Cell Death Protein 1, an das die therapeutischen Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab binden und so seine Aktivierung durch PD-L1, den Liganden von PD-1, hemmen. Normalerweise ist PD-1 an der Hemmung der Immunantwort beteiligt, die Checkpoint-Inhibitoren sollen also das Immunsystem gegen den Krebs in Aktion bringen. Das scheint aber nicht bei den PD-1-reichen CD8⁺-Zellen von NASH-kranken Mäusen zu funktionieren.

»Diese speziellen Zellen schützten die Tiere nicht etwa vor der Entwicklung von Leberkrebs, sondern schienen die entzündlichen Gewebeschäden eher zu verschlimmern und überraschenderweise sogar die Krebsentstehung zu fördern«, heißt es in einer Pressemitteilung des DKFZ. Die Anzahl dieser Zellen stieg sogar noch weiter an, wenn die Tiere mit einem Checkpoint-Inhibitor behandelt wurden. »Die Leberschäden verschlimmerten sich und es traten mehr Krebsherde auf. Dagegen konnte bei Mäusen, die nicht an NASH erkrankt waren, die Checkpoint-Inhibitor-Behandlung den Leberkrebs wie erwartet zurückdrängen«, so die Beobachtung.

»Die Stoffwechsel-aktivierten T-Zellen in der entzündeten Leber sind nicht nur unfähig, den Leberkrebs zu bekämpfen: Zusätzlich sind sie autoaggressiv und treiben die Krebsentstehung sogar an. Unter Behandlung mit den Checkpoint-Inhibitoren steigt ihre Anzahl sogar noch«, fasst Heikenwälder die Ergebnisse der Tierversuche zusammen. Und auch den Mechanismus dahinter konnte das DKFZ-Team gemeinsam mit einer Forschergruppe um Percy Knolle von der TU München aufklären. Die Ergebnisse wurden zeitgleich ebenfalls in »Nature« publiziert.