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Neu auf dem Markt

Azilsartan und Rilpivirin

31.01.2012
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Von Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand / Die ersten beiden neuen Arzneistoffe des Jahres 2012 sind verfügbar. Rilpivirin erweitert die Palette bei den HIV-Medikamenten und Azilsartan eröffnet Ärzten die Möglichkeit, einen weiteren Blutdrucksenker aus der Gruppe der Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zu verordnen.

Laut Schätzungen der Deutschen Hochdruckliga leiden hierzulande rund 20 Millionen Einwohner an Bluthochdruck. Betrachtet man die Gruppe der Über-55-Jährigen, ist bundesweit durchschnittlich jeder Zweite betroffen. Hypertonie macht zunächst keine Beschwerden. Etwa 50 Prozent wissen nicht, dass sie zum Patientenkreis zählen. Das Gefährliche daran ist, dass mit einem dauerhaft zu hohen Blutdruck das Risiko für Schäden an lebenswichtigen Organen wie Herz, Gehirn und Nieren steigt. Zu den möglichen Folgen zählen Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Schlaganfall und Niereninsuffizienz. Daran wird deutlich, wie wichtig eine blutdrucksenkende Therapie ist.

Azilsartan

 

Mitte Januar kam mit Azilsartanmedoxomil (Edarbi® 20, 40 oder 80 mg Tabletten, Takeda Pharma) ein weiteres Sartan auf den Markt. Indiziert ist der AT1-Rezeptorblocker (Angiotensin-II-Rezeptorantagonist) bei Erwachsenen zur Therapie der essenziellen Hypertonie.

 

Sartane wirken als spezifische Hemmstoffe am Subtyp 1 des Angiotensin-II-Rezeptors. Angiotensin II ist ein körpereigenes Hormon, das durch Katalyse des Angiotensin Converting Enzyme (ACE) aus Angiotensin I entsteht. Die Wirkung von Angiotensin II wird über zwei verschiedene Rezeptor-Subtypen vermittelt (AT1 und AT2). Die hauptsächliche blutdrucksteigernde Wirkung entsteht durch Stimulation der AT1-Rezeptoren. Diese bewirkt einerseits ein direktes Zusammenziehen der Gefäßmuskeln und damit eine Gefäßverengung, andererseits eine Ausschüttung des Hormons Aldosteron in der Nebennierenrinde, durch das wiederum in der Niere Natrium- ionen zurück- gewonnen werden. Dadurch wird das Blutvolumen vergrößert und der Blutdruck gesteigert.

 

Azilsartanmedoxomil ist ein Prodrug, das nach oraler Einnahme rasch in den aktiven Metaboliten Azilsartan umgewandelt wird. Laut Hersteller zeigt das Sartan im Vergleich zu anderen Angiotensin-II-Rezeptorblockern eine stärkere Bindung zum und eine langsamere Dissoziation vom AT1-Rezeptor.

Die empfohlene Anfangsdosis ist 40 mg, die bei Bedarf bis auf maximal 80 mg pro Tag erhöht werden kann. Ist mit einer Monotherapie keine ausreichende Blutdrucksenkung zu erzielen, kann das Mittel mit anderen Antihypertensiva, einschließlich Diuretika und Calciumkanalblockern, kombiniert werden. Vorsicht ist bei Hypertonikern mit schwerer Nierenfunktionsstörung, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Nierenarterienstenose geboten. Nicht empfohlen wird das Sartan für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.

Bei leichter bis mäßiger Störung des Organs sollte der Arzt eine Anfangsdosis von 20 mg erwägen. Auch für Über-75-Jährige sollte er diese niedrige Anfangsdosis in Betracht ziehen. Gleiches gilt für Patienten mit intravaskulärem Volumen- oder Salzmangel infolge Erbrechen, Diarrhö oder Diuretikabehandlung. Nicht empfohlen wird Azilsartan bei Patienten mit primären Hyperaldosteronismus.

 

Da die gleichzeitige Gabe des Sartans mit Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel erhöhen, bei Hypertonikern zu einer Erhöhung des Serum-Kaliumsspiegels führen kann, sollte dieser vor allem bei älteren oder niereninsuffizienten Patienten sowie bei Diabetikern kontrolliert werden. Wie bei anderen Sartanen ist die Kombination von Azil­sartan und Lithium nicht empfohlen. Vorsicht geboten ist auch bei der gleichzeitigen Anwendung mit nicht-steroidalen Antirheumatika, da es zu einer Abschwächung der antihypertensiven Wirkung, einer Verschlechterung der Nierenfunktion sowie einer Erhöhung des Serum-Kaliumspiegels kommen kann. Wie andere Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten ist Azilsartan im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel kontraindiziert. Eine Anwendung im ersten Drittel wird nicht em­pfohlen.

 

Die Zulassung beruht auf sieben kontrollierten Doppelblindstudien über sechs bis 56 Wochen mit insgesamt rund 6000 Patienten, in denen Azilsartan entweder mit Placebo, Olmesartan, Valsartan oder Ramipril verglichen wurde. Bezogen auf Placebo konnte mit Azilsartan nach sechs Wochen der systolische Blutdruck um etwa 13,5 mmHg (40 mg Edarbi) beziehungsweise um etwa 14,5 mmHg gesenkt werden. Unter Placebo konnte lediglich eine Reduktion um 0,3 bis 1,4 mmHg erreicht werden.

 

Im Vergleich mit anderen Antihypertensiva wurde unter 80 mg Azilsartan eine signifikant höhere Senkung des Blutdrucks erreicht als unter den zugelassenen Höchstdosen Olmesartan (40 mg) und Valsartan (320 mg). Gleiches gilt für die 40-mg- und 80-mg-Dosen gegenüber 10 mg Ramipril, wobei unter dem Sartan seltener Reizhusten als unter Ramipril vorkam (1,2 versus 8,2 Prozent). Weitere Untersuchungen ergaben, dass die gleichzeitige Gabe des Sartans mit einem Calciumkanalblocker (Amlodipin) oder einem Thiazid-Diuretikum (Chlortalidon) zu einer zusätzlichen Blutdrucksenkung führt. Häufigste Nebenwirkungen waren Schwindel, Kopfschmerzen und Dys- lipidämie.

 

Vorläufige Bewertung: Analogpräparat

 

Rilpivirin

 

Seit Mitte Januar sind Präparate mit dem neuen HIV-Wirkstoff Rilpivirin im deutschen Handel. Rilpivirin (Edurant® 25 mg Filmtabletten, Janssen-Cilag) ist in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen für die Behandlung von HIV-1-Infektionen bei antiretroviral nicht vorbehandelten Erwachsenen mit einer Viruslast von maximal 100 000 RNA-Kopien pro Milliliter vorgesehen. Der neue nicht-nukleosidale Inhibitor (NNRTI) ist auch in dem ebenfalls seit Mitte Januar verfügbaren Präparat Eviplera® von Gilead Sciences enthalten. Dieses Kombinationspräparat enthält 200 mg Emtricitabin, 25 mg Rilpivirin und 245 mg Tenofovir. Damit ist ist nun auch für therapienaive HIV-Patienten möglich, nur eine Tablette pro Tag einnehmen zu müssen. Bisher war Atripla® mit den Wirkstoffen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir das einzige Präparat in Deutschland, das ein sogenanntes Single-Tablet-Regime möglich gemacht hat. Allerdings ist Atripla, obwohl die Einzelsubstanzen als erste Wahl empfohlen werden, nicht für die ersten Monate nach Therapiestart zugelassen, sondern erst, wenn die Viruslast für drei Monate unter der Nachweisgrenze liegt.

Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin aus der Klasse der nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI). Diese blockieren die Aktivität des viruseigenen Enzyms Reverse Transkriptase, welches für die Vermehrung der Viren in den infizierten Zellen wichtig ist.

Rilpivirin bindet wie andere NNRTI an einer Stelle neben dem aktiven Zentrum des Enzyms, sodass die natürlichen Substrate keinen Zugang mehr zum aktiven Zentrum finden. So kann virale RNA nicht mehr in DNA umgeschrieben werden.

 

Als Standarddosierung nehmen Patienten einmal pro Tag eine 25-mg-Tablette ein. Der Apotheker sollte unbedingt darauf hinweisen, dass die Einnahme mit einer Mahlzeit erfolgen muss. Bei der Einnahme auf nüchternen Magen ist die Verfügbarkeit von Rilpivirin im Vergleich zur Einnahme mit einer Mahlzeit mit normalem Kaloriengehalt (544 kcal) oder einer fetthaltigen, kalorienreichen Mahlzeit (928 kcal) um etwa 40 Prozent niedriger. Dies kann zu einer verminderten therapeutischen Wirkung des NNRTI führen.

 

Wenn der Patient die Einnahme einer Rilpivirin-Dosis vergisst und dies innerhalb von zwölf Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, sollte er die Einnahme so schnell wie möglich nachholen. Nach der 12-Stunden-Frist sollte er dies nicht mehr tun und am Folgetag sein gewohntes Dosierungsschema wiederaufnehmen. Muss der Patient innerhalb von vier Stunden nach der Einnahme erbrechen, sollte er eine weitere Tablette mit einer Mahlzeit schlucken. Tritt Erbrechen mehr als vier Stunden nach der Einnahme auf, dann ist dies nicht notwendig. Im Allgemeinen wird die maximale Plasmakonzentration von Rilpivirin nach oraler Gabe nach vier bis fünf Stunden erreicht.

 

Die Evidenz für die Wirksamkeit basiert auf den 48-Wochen-Daten von zwei randomisierten Doppelblindstudien der Phase III: ECHO (n = 690) und THRIVE (n = 678). Abgesehen vom Basisregime (BR) war das Studiendesign bei ECHO und THRIVE identisch. Nach 48 Wochen wurde die virologische Ansprechrate (nicht nachweisbare Viruslast) bei Patienten, die einmal täglich 25 mg Rilpivirin zusätzlich zu einem BR erhielten, im Vergleich zu Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz zusätzlich zu einem BR erhielten, ausgewertet. In beiden Studien ließ sich hinsichtlich der Wirksamkeit eine Nichtunterlegenheit von Rilpivirin im Vergleich zu Efavirenz nachweisen.

 

Die gepoolte Analyse der beiden Studien ergab, dass nach 48 Wochen 84 Prozent der mit Rilpivirin und 82 Prozent der mit Efavirenz behandelten Patienten unter der Nachweisgrenze von 50 Viruskopien/ml lagen. Die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl im Vergleich zum Studienbeginn war vergleichbar (+192 x 106 Zellen/l im Rilpivirin-Arm und +176 x 106 Zellen/l im Efavirenz-Arm).

 

Hinsichtlich eines virologischen Versagens ergab die Analyse Folgendes: Bei Patienten mit einer Ausgangsviruslast von maximal 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml trat es bei 3,8 Prozent der Patienten unter Rilpivirin versus 3,3 Prozent im Efavirenz-Arm auf. Bei Patienten mit einer Ausgansviruslast von mehr als 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml war der Unterschied größer. Virologisches Versagen wurde bei 15  Prozent der mit Rilpivirin behandelten Patienten und nur bei 6 Prozent der mit Efavirenz behandelten Patienten registriert. Patienten mit einer Viruslast von mindestens 100 000 Kopien/ml wiesen bei virologischem Versagen auch eine höhere Rate behandlungsbedingter Resistenzen gegen NNRTI auf.

 

Dementsprechend gelangte der Ausschuss für Humanarzneimittel der europäischen Zulassungsbehörde EMA zu dem Schluss, dass bei Patienten mit einer niedrigen HIV-1-Viruslast der Nutzen von Rilpivirin gegenüber den Risiken überwiegt, und empfahl nur für diese Patientengruppe, die Genehmigung für das Inverkehrbringen zu erteilen.

 

Als sehr häufige Nebenwirkungen von Rilpivirin wurden in Studien erhöhte Werte des Gesamtcholesterols und des LDL-Cholesterols, Kopfschmerzen und Übelkeit registriert. Gegenüber anderen NNRTI könnte Rilpivirin jedoch vorteilhaft sein. So kommt es unter Rilpivirin – im Gegensatz zu einer Efavirenz-Behandlung – zum Beispiel nicht zu zentralnervösen Nebenwirkungen wie Schwindel und abnormen Träumen.

 

Rilpivirin darf mit einer Reihe von Medikamenten nicht gleichzeitig eingenommen werden. Da es bei CYP3A-Enzyminduktion oder einem erhöhten pH-Wert im Magen zu einer signifikanten Abnahme der Rilpivirin-Konzentration im Plasma mit Abnahme der therapeutischen Wirkung kommen kann, darf der NNRTI nicht gleichzeitig mit den Antiepileptika Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital und Phenytoin, den Tuberkulostatika Rifabutin, Rifampicin und Rifapentin, Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol und Rabeprazol, dem systemischen Glucocorticoid Dexamethason (außer einer Behandlung mit einer Einzeldosis) und mit Johanniskrautpräparaten angewendet werden.

 

Schwangere sollte nur dann Rilpivirin erhalten, wenn dies dringend erforderlich ist. Mütter sollten zudem dazu angehalten werden, nicht zu stillen. / 

 

Vorläufige Bewertung: Analogpräparat

Kommentar: Zwei Analogpräparate

2012 hat mit zwei Analogpräparaten gegonnen. Azilsartan ist in Deutschland der achte AT1-Blocker zur Therapie der essenziellen Hypertonie. Es hat strukturelle Ähnlichkeit mit Candesartan, ist aber in der klinischen Studie nur mit Olmesartan, Valsartan sowie dem ACE-Hemmer Ramipril verglichen worden. Zwar hat es in Studien signifikant besser abgeschnitten als die Vergleichsstoffe, trotzdem kann es nur als Analogprodukt bewertet worden.

 

Ähnlich sieht es bei dem im Januar eingeführten nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor Rilpivirin aus. Er ist der fünfte Vertreter bei den NNRTI nach Delavirdin, Efavirenz und Nevirapin sowie Etravirin. Als Vorteil wird der Einsatz bei gegen andere NNRTI resistente Viren kommuniziert. Das wurde aber auch dem 2008 eingeführten Etravirin nachgesagt. Klinisch wurde nur die Nichtunterlegenheit gegenüber Efavirenz nachgewiesen, so dass Rilpivirin auch als Analogpräparat bewertet werden muss.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

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