Pharmazeutische Zeitung online
Neu auf dem Markt

Konkurrenz belebt das Geschäft

01.02.2011
Datenschutz bei der PZ

Von Sven Siebenand / Trotz deutlicher Fortschritte in der Therapie des akuten Koronarsyndroms (ACS) weisen die Mortalitätsraten einen Verbesserungsbedarf auf. Ein Schritt in diese Richtung gelingt dem ersten neuen Wirkstoff des Jahres 2011, dem Thrombozytenaggregationshemmer Ticagrelor.

Das ACS zählt weltweit zu den häufigsten Krankheitsbildern. Es ist Folge artherosklerotischer Prozesse in den Koronararterien. Diese verengen sich durch die in die Gefäßwand eingelagerten Plaques und führen zur ischämischen Herzkrankheit. Um einer Thrombusbildung entgegenzuwirken, ist die Beeinflussung der Blutgerinnung sinnvoll. So wird durch Acetylsalicylsäure (ASS) die Thromboxan-Synthese blockiert. Ein anderer Weg, um die Thrombozytenaggregation zu hemmen, ist die Blockade des P2Y12-Rezeptors mit Adenosindiphosphat-(ADP)-Antagonisten. Das wurde bei den seit Langem verfügbaren Thienopyridinen Clopidogrel und Prasugrel realisiert. Anfang 2011 haben sie einen ernsthaften Konkurrenten bekommen: Ticagrelor (Brilique™ 90 mg Filmtabletten, AstraZeneca).

 

Ticagrelor

 

Gleichzeitig eingenommen mit ASS ist Ticagrelor indiziert zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen ACS-Patienten. Die Zulassung gilt sowohl bei medikamentös behandelten Patienten als auch bei Patienten, bei denen eine perkutane Koronarintervention (PCI) oder eine Bypass-Operation durchgeführt wurde. Es wird empfohlen, die Therapie bis zu einem Jahr fortzuführen, sofern nicht ein Abbruch der Behandlung klinisch erforderlich ist. Patienten sollten zum Therapiebeginn eine einmalige Initialdosis von 180 mg erhalten und dann mit 90 mg zweimal täglich fortfahren. Sofern keine speziellen Kontraindikationen dagegen vorliegen, sollten die Patienten neben Ticagrelor täglich auch ASS einnehmen. Laut Fachinformation kann der Arzt Patienten, die bisher mit Clopidogrel behandelt wurden, bei Bedarf direkt auf den neuen Wirkstoff umstellen. Der Wechsel von Prasugrel auf Ticagrelor wurde bislang nicht untersucht.

Anders als Clopidogrel und Prasugrel, die den P2Y12-Rezeptor irreversibel blockieren, wirkt das Triazolo-Pyrimidin Ticagrelor reversibel. Das liegt an unterschiedlichen Bindungsstellen. Über eine irreversible Dithio-Brücke binden die Thienopyridin-Derivate an die ADP-Bindungsstelle. Nach Absetzen hält ihre Wirkung länger an als bei Ticagrelor, da die Rezeptoren neu synthetisiert werden müssen. Ticagrelor interagiert nicht mit der ADP-Bindungsstelle, sondern setzt an einer anderen Stelle des Rezeptors an und hemmt ihn dabei kompetitiv. Die hemmende Wirkung lässt nach Absetzen schneller nach, was den Umgang mit ihr besser steuerbar macht, zum Beispiel bei Operationen. Anders als Clopidogrel und Prasugrel benötigt Ticagrelor nach oraler Einnahme auch keine metabolische Aktivierung. Die Tatsache, dass es nicht erst in der Leber in dem für Wechselwirkungen anfälligen Cytochrom-P-450-System bioaktiviert werden muss, ist sicher als Vorteil zu sehen. Diese kleinen, aber feinen Unterschiede im Wirkmechanismus haben aber nicht nur Vorteile. So ist die zuverlässige Einnahme bei Ticagrelor bedeutsamer als bei den irreversiblen P2Y12-Hemmern. Aus Compliance-Gründen kann es zudem ein Nachteil sein, dass Ticagrelor zweimal täglich einzunehmen ist.

Erste Hinweise auf einen klinischen Vorteil von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel liefert die Phase-III-Studie PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes). Darin wurde Ticagrelor (zweimal täglich 90 mg, Initialdosis 180 mg) mit Clopidogrel (einmal täglich 75 mg, Initialdosis 300 oder 600 mg) bei mehr als 18000 Patienten, die einen Herzinfarkt erlitten hatten oder an instabiler Angina erkrankt waren, verglichen. Die Patienten nahmen zusätzlich ASS ein und wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. Der primäre Endpunkt nach einem Jahr, zusammengesetzt aus kardiovaskulären Todesfällen, Myokardinfarkten oder Schlaganfällen, trat unter Ticagrelor bei 9,8 Prozent der Patienten ein. Signifikant schlechter schnitt die Clopidogrel-Gruppe ab, in welcher dieser Wert bei 11,7 Prozent lag. Ticagrelor zeigte auch bei einigen der zuvor festgelegten sekundären Endpunkte Vorteile. So traten Myokard-Infarkte allein in 5,4 Prozent der Fälle auf, im Clopidogrel-Arm waren 6,4 Prozent der Patienten davon betroffen. Der Tod durch kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Ursachen trat unter Ticagrelor bei 3,8 Prozent der Patienten auf, während es unter Clopidogrel in 4,8 Prozent der Fälle dazu kam. Keine großen Unterschiede fanden sich bei den Schlaganfall-Ereignissen (1,3 Prozent versus 1,1 Prozent). Auch die Gesamt-Todesrate war bei Patienten unter Ticagrelor mit 4,3 Prozent niedriger als unter Clopidogrel (5,4 Prozent).

In den USA ist Ticagrelor bislang noch nicht von der Arzneimittelbehörde FDA zugelassen. Ver­mutlich liegt das an dem erklärungsbedürftigen Ergebnis einer Subgruppenanalyse der PLATO-Studie. Während in Asien und Australien, Zentral- und Süd-Amerika, Europa, Mittlerer Osten und Afrika der zusammengesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt und Schlagan­fall zugunsten Ticagrelor ausfällt, ergibt sich überraschenderweise in Nordamerika ein umge­kehrtes Ergebnis. Dort ist Clopidogrel dem Ticagrelor überlegen.

 

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen der neuen Substanz sind Dyspnoe, blaue Fleck­en und Nasenbluten (Epistaxis). Bei den großen Blutungen insgesamt gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Prüfsubstanzen. Allerdings traten unter Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel mehr kombinierte schwerwiegende und leichte Blutungen auf. Auch intrakranielle Blutungen waren häufiger.

Ticagrelor darf nicht bei Patienten angewendet werden, die an einer mittelschweren bis schweren Lebererkrankung leiden, die derzeit Blutungen haben oder bei denen es durch eine Gehirnblutung zu einem Schlaganfall gekommen ist. Bei Asthmatikern und Patienten mit COPD in der Vorgeschichte ist ebenfalls Vorsicht geboten. Immerhin klagten initial fast 14 Prozent der Ticagrelor-Anwender in der PLATO-Studie über Atemnot. Eine pathophysiologische Erklärung dafür gibt es bisher noch nicht. Ferner darf Ticagrelor nicht bei Patienten zum Einsatz kommen, die andere Arzneimittel mit einer starken blockierenden Wirkung auf das Enzym CYP3A4 einnehmen. Hierbei handelt es sich zum Beispiel um Ketoconazol, Clarithromycin, Atazanavir und Ritonavir sowie Nefazodon. Die gleichzeitige Einnahme könnte zu einem erheblichen Anstieg der Ticagrelor-Konzentration führen.

 

Laut Fachinformation ist auch von der gleichzeitigen Gabe weiterer Arzneistoffe abzuraten: So zum Beispiel von starken CYP3A4-Induktoren, etwa Phenytoin und Carbamazepin, da diese die Konzentration und Wirksamkeit von Ticagrelor verringern können. Auch die Kombinationen Ticagrelor plus CYP3A4-Substrat mit enger therapeutischer Breite (zum Beispiel Mutter-kornalkaloide) sowie Ticagrelor plus Simvastatin oder Lovastatin in einer Dosis von mehr als 40 mg wird nicht empfohlen. Gleiches gilt übrigens auch für die Anwendung des Thrombozytenhemmers in der Schwangerschaft.

 

Letztlich ist aufgrund von Berichten über abnormale Hautblutungen mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), etwa Paroxetin, Sertralin und Citalopram, beim gleichzeitigen Einsatz von Ticagrelor Vorsicht geboten, da dieser das Blutungsrisiko weiter erhöhen kann. / 

Deutliche Vorteile

Der erste neue Arzneistoff des Jahres 2011 wird sich nach AMNOG einer Zusatznutzenanalyse unterziehen müssen. Man darf gespannt sein, wie der Gemeinsame Bundesausschuss (GBA) entscheiden wird, denn nach den vorliegenden Daten können Vorteile von Ticagrelor gegenüber den Thrombozytenaggregationshemmern aus der Gruppe der Thienopyridine, also Ticlopidin, Clopidogrel und Prasugrel, gesehen werden. Als kompetitiver Rezeptorinhibitor ist Tica-grelor besser steuerbar und hat auch klinisch betrachtet deutliche Vorteile. Es ist daher gerechtfertigt, Ticagrelor als Schritt-innovation zu definieren. Es wäre geradezu innovationsfeindlich, würde der Gemeinsame Bundesausschuss aus rein ökonomischen Überlegungen heraus diese Vorteile nicht sehen wollen.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

Mehr von Avoxa