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Malaria

Neuer Impfstoff mit lebenden Parasiten

18.01.2017
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Von Christina Hohmann-Jeddi / Der am weitesten entwickelte Impfstoff gegen Malaria ist nur mäßig wirksam, an Alternativen wird daher mit Hochdruck geforscht. Eine ganze Reihe von Vakzinen befindet sich in der klinischen Erprobung, einige bereits in Phase II.

Malaria-Erreger sind einzellige Parasiten der Gattung Plasmodium mit einem komplizierten Lebenszyklus. Sie werden von Stechmücken der Gattung Anopheles als sogenannte Sporozoiten auf den Menschen übertragen, wo sie mit dem Blut die Leber erreichen. Nach Vermehrung in den Leberzellen werden se als Schizonten freigesetzt, die Erythrozyten befallen können. In den Blutzellen können sie entweder weitere ungeschlechtliche Vermehrungszyklen durchlaufen oder sich zu Geschlechtsformen, den Gametozyten, entwickeln. Diese gelangen bei einem weiteren Stich wieder in ihren Hauptwirt Mücke, wo sie eine sexuelle Phase durchlaufen, bis sie wieder als Sporozoiten in den Speicheldrüsen der Insekten für eine Neuinfektion des Menschen zur Verfügung stehen.

 

Die Entwicklung einer effizienten Malaria-Vakzine wird durch die Komplexität und die Wandelbarkeit des Erregers erschwert. Zudem ist es vermutlich notwendig, gegen jede einzelne der insgesamt fünf Plasmodien-Arten eigene Impfstoffe zu entwickeln, da sie sich zu stark voneinander unterscheiden. Die meisten Anstrengungen wurden bislang zur Entwicklung einer Vakzine gegen Plasmodium falciparum unternommen, da diese Art für die meisten Malaria-Todesfälle verantwortlich ist.

 

Verschiedene Stadien des Malaria-Erregers können von Antikörpern angegriffen werden. Neben den Sporozoiten und den Schizonten sind das auch die sexuellen Stadien, die sowohl im Menschen als auch in der Mücke vorkommen. Impfstoffe, die gegen die präerythrozytäre Form des Parasiten, den Sporozoiten, gerichtet sind, können klinische Erkrankungen verhindern und die Transmission des Erregers unterbrechen.

 

Hierzu zählt der derzeit am weitesten entwickelte Impfstoffkandidat RTS,S (Mosquirix®) von Glaxo-Smith-Kline, der die klinische Phase III bereits durchlaufen hat. Die Vakzine enthält als Antigen eine Variante des Circumsporozoit-Proteins (CS-Protein), das auf der Oberfläche des Sporozoiten von P. falciparum sitzt. Der Impfstoff hat allerdings Schwächen: So ist seine Schutzwirkung mit 27 bis 39 Prozent mäßig und hält außerdem nur wenige Jahre an. Zudem sind mindestens vier Dosen notwendig, was logistische Probleme aufwirft. Dennoch hat sich die Weltgesundheitsorganisation (WHO) im vergangenen Jahr aus Mangel an Alternativen dafür ausgesprochen, den Impfstoff nach der Zulassung in einem Pilotprojekt in Afrika zu testen.

 

Lebendvakzine sind wirksamer

 

Tierversuchen und klinischen Untersuchungen zufolge können Lebendimpfstoffe eine deutlich höhere Wirksamkeit erzielen. Diesen Ansatz wählten Forscher um Dr. James Kublin vom Center for Infectious Disease Research in Seattle, USA, in einer jüngst publizierten Phase-I-Studie. Sie verwendeten Sporozoiten von P. falciparum und schwächten den Erreger ab, indem sie ihm drei Gene entfernten, die essenziell für die Infektion der Leber sind. So erhielten sie eine Lebendvakzine, die beim Menschen keine Erkrankung hervorrufen kann.

 

Diese genetisch attenuierten Sporozoiten testeten die Forscher an zehn gesunden Freiwilligen, wobei kurioserweise infizierte Mücken zur Applikation verwendet wurden. Jeder Proband musste sich etwa 150 bis 200 Mal von den Tieren stechen lassen. Wie die Forscher im Fachjournal »Science Translational Medicine« berichten, wurden bei keinem der Probanden Blutstadien der Erreger entdeckt, sie wiesen aber inhibitorische Antikörper gegen die Sporozoiten auf (DOI: 10.1126/scitranslmed.aad9099). Die Titer würden nach Einschätzung der Forscher ausreichen, um vor einer Infektion zu schützen. Der Großteil der unerwünschten Reaktionen der Impfung ging auf die große Anzahl an Mückenstichen zurück, daneben wurden auch systemische Reaktionen wie Fatigue und Kopfschmerzen beobachtet.

 

Arten der Abschwächung

Ob die durch die Impfung induzierten Antikörpertiter tatsächlich vor einer Infektion schützen, wollen Kublin und seine Kollegen als Nächstes testen. Außerdem muss noch gezeigt werden, wie lange die Immunität anhält. Bevor eine solche Vakzine auf den Markt käme, müsste zudem die Applikationsform verbessert werden.

 

Um den Erreger abzuschwächen, gibt es neben der Genmanipulation auch weitere Ansätze, etwa die Bestrahlung. So enthält der als PfSPZ-Vakzine bezeichnete Impfstoff des US-Biotech-Unternehmen Sanaria durch Strahlung abgeschwächte Sporozoiten von P. falciparum. Er erwies sich bereits in mehreren Phase-I-Studien als sicher und zumindest bei intravenöser Applikation als hoch effektiv, wie Forscher um Dr. Thomas Richie von Sanaria 2015 im Fachjournal »Vaccine« berichteten (DOI: 10.1016/j.vaccine.2015.09.096). Das Unternehmen hat eine Methode entwickelt, die Erreger so zu züchten und aufzureinigen, dass sie per Injektion verabreicht werden können. Die Vakzine muss aber in Flüssigstickstoff aufbewahrt werden, da die Erreger kryokonserviert sind. Eine Phase-II-Studie läuft derzeit in Mali.

 

Kandidaten in der Pipeline

 

Eine zweite Vakzine des Unternehmens mit dem Titel PfSPZ-Challenge enthält nicht abgeschwächte, also voll infektiöse Sporozoiten. Diese werden zusammen mit Antimalariamitteln wie Chloroquin verabreicht, um eine Erkrankung zu verhindern. Da die Erreger sich noch in gewissem Umfang in den Leberzellen vermehren können, ist von dieser Vakzine eine deutlich niedrigere Dosis notwendig als von der Vakzine mit strahlungsgeschwächten Erregern, heißt es in der Publikation. Die Ergebnisse einer Phase-I-Studie, die von Forschern am Universitätsklinikum Tübingen initiiert wurde, sollen in Kürze im Journal »Nature« publiziert werden.

 

Neben den Lebendvakzinen befindet sich noch eine Reihe anderer Impfstoffe in der klinischen Entwicklung. Für den Impfstoff GMZ2, der sich gegen das Blutstadium von P. falciparum richtet, liegen bereits Ergebnisse einer Phase-II-Studie vor. Die rekombinante Protein-Vakzine, die zwei Antigene enthält, zeigte bei einer Feldstudie in Westafrika nur eine Schutzwirkung von 11 Prozent. Die Immunogenität müsse durch eine bessere Formulierung noch deutlich gesteigert werden, heißt es daher in der entsprechenden Publikation (»Vaccine« 2016, DOI: 10.1016/j.vaccine.2016.07.041).

 

Ebenfalls in Phase II befindet sich ein an der Universität Oxford entwickelter Prime-Boost-Ansatz, bei dem zuerst eine Schimpansen-Adenovirus-63-­basierte Vakzine (ChAd63 ME-TRAP) appliziert wird, gefolgt nach acht Wochen von einer Modified-Vaccinia-Ankara-basierten Vakzine (MVA ME-TRAP). In beiden Impfstoffen enthalten die viralen Vektoren mehrere Epitope des Membranproteins Thrombospondin Related Adhesive Protein (TRAP) des Sporozoiten. Das Konzept erwies sich in Phase-I-Studien als sicher und effektiv. /

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