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SSRI

Blutungsrisiko beachten

14.01.2015
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Von Peter Schweikert-Wehner / Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) beeinflussen unter anderem den Serotonin-Spiegel der Thrombozyten, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Das kann vor allem in Kombination mit anderen Arzneimitteln gefährlich werden. Im Fokus stehen hier Vitamin-K-Antagonisten und die neuen oralen Antikoagulanzien sowie nicht steroidale Antirheumatika.

In den vergangenen Jahren häufen sich Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Therapie mit SSRI und dem Auftreten von Blutungen. Dabei handelt es sich meist um harmlos verlaufende Blutungsereignisse wie kleinflächige Haut- oder Schleimhaut­blutungen (Ekchymosen), Purpura, Nasenbluten oder eine geringfügig verlängerte Gerinnungszeit. In einzelnen Fällen kann es jedoch auch zu schweren Komplikationen wie gastrointestinalen, Genital- oder intra­kraniellen Blutungen kommen.

Wie erklärt man sich das? Die Freisetzung von Serotonin aus den Thrombozyten spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der hämostatischen Antwort auf eine vaskuläre Verletzung. Serotonin wird dabei nicht in den Thrombozyten gebildet, sondern aus dem Blutkreislauf durch Serotonin-Transporter in die Blutplättchen auf­genommen, die denen des Gehirns ähneln. In therapeutischer Dosierung blockieren Fluoxetin und andere SSRI die Aufnahme von Serotonin in die Thrombozyten. Das führt nach einigen Therapiewochen zu einer Verarmung an Serotonin. Man vermutet, dass die Arzneistoffe auf diesem Weg unter bestimmten Umständen die Hämostase beeinflussen und so das Blutungsrisiko erhöhen.

 

Erste Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Hirnblutungen unter einer SSRI-Therapie lieferte im Jahr 2012 eine kanadische Metaanalyse im Fachjournal »Neurology« (DOI: 10.1212/WNL.0b013e318271f848). Die Forscher um Dr. Daniel G. Hackam von der Western University im kanadischen London analysierte 16 Studien mit Daten von mehr als einer halben Million Patienten. Eine SSRI-Therapie erhöhte die Gefahr, eine intrakranielle Hämorrhagie zu erleiden, um rund 50 Prozent. Intrazerebrale Blutungen ereigneten sich gut 40 Prozent häufiger. Nahmen die Patienten zusätzlich Antikoagulanzien ein, stieg das Hirnblutungsrisiko im Vergleich zu einer Antikoagulation-Monotherapie um weitere 56 Prozent.

 

Besondere Vorsicht bei Ulcuspatienten

 

Ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen, insbesondere unter gleichzeitiger Einnahme von nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) offenbarte eine Metaanalyse von vier Beobachtungsstudien mit insgesamt 153 000 Patienten, die 2007 in »Alimentary Pharmacology and Therapeutics« erschien (DOI: 10.1111/j. 1365-2036.2007.03541.x). Die Forscher fanden eine Verdopplung des relativen Risikos gastrointestinaler Blutungen unter SSRI (Odds Ratio 2,36), eine Verdreifachung unter NSAR (Odds Ratio 3,16) und ein Erhöhung um den Faktor 6 unter der Kombination aus SSRI und NSAR (Odds Ratio 6,33). Dabei war das absolute Risiko für den einzelnen Patienten von individuellen Faktoren abhängig. Die Number needed to harm (NNH) betrug für Patienten über 50 Jahre unter SSRI 318 pro Jahr und unter SSRI plus NSAR 82 pro Jahr. Bei Patienten mit einer Ulcus­erkrankung in der Vorgeschichte war das Risiko deutlich erhöht: Sie wiesen eine NNH von 70 pro Jahr unter SSRI und 19 pro Jahr unter SSRI plus NSAR auf.

 

Wer sollte SSRI besser nicht bekommen? Patienten mit Hirnblutungen, gastrointestinalen Blutungen und Magengeschwüren in der Vergangenheit sollten vorsichtshalber mit anderen Antidepressiva behandelt werden. Fluoxetin, Fluvoxamin und Paroxetin werden in klinisch relevantem Maß über CYP2D6 abgebaut. Bei langsamen Metabolisierern (7 bis 10 Prozent der Europäer) ist mit erhöhten Blutspiegeln zu rechnen, die die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen erhöhen. Das daraus resultierende potenziell erhöhte Blutungsrisiko bedarf jedoch noch der Abklärung durch Studien.

 

Pharmakodynamisch ist beim Einsatz oraler Gerinnungshemmer vom Typ Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin und Phenprocoumon) und der neuen oralen Antikoagulanzien Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban in Kombination mit SSRI davon auszugehen, dass sowohl die Gerinnung als auch die Thrombozytenaggregation gehemmt werden. Dies ist vergleichbar mit der Wechselwirkung von Acetylsalicyl­säure, Clopidogrel oder anderen Thrombozyten-wirksamen Arzneistoffen mit oralen Antikoagulanzien. Aber auch die Plättchenhemmer selbst und andere Wirkstoffe, die die Plättchenhemmung beeinflussen, beispielsweise die Neuroleptika Clozapin und Phenothiazine sowie die meisten trizyk­lischen Antidepressiva, können die mit SSRI einhergehende Blutungsneigung verstärken.

 

Paracetamol als Alternative

 

Pharmakokinetisch kann die Blutungsneigung zudem dadurch erhöht werden, dass Fluvoxamin und Norfluoxetin (aus Fluoxetin) starke klinisch relevante Hemmstoffe von CYP3A4 darstellen. Phenprocoumon, Apixaban und Rivaroxaban werden in erheblichem Maße über CYP3A4 abgebaut. Eine Hemmung infolge der SSRI führt zu deutlich erhöhten Blutspiegeln der oralen Antikoagulanzien, was die Blutungsneigung steigert.

 

In der Gruppe der NSAR birgt Acetylsalicylsäure das größte Risiko, aber der Effekt ist gruppenspezifisch, sodass auch beispielsweise von Ibuprofen und Naproxen in der Kombination Risiken zu erwarten sind. Alternative Analgetika wie Paracetamol können erwogen werden. Auch die zusätzliche Anwendung von Magenschleimhaut-protektiven Arzneimitteln wie Protonenpumpenhemmer oder H2-Blocker können das Risiko minimieren. Obwohl bislang nicht Gegenstand von Untersuchungen, sollte aus pharmakologischer Sicht auch bei der Kombination mit Glucocorticoiden die Möglichkeit von Ulcera und Blutungen in Erwägung gezogen werden. /

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