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Zum Jahresende vier neue Wirkstoffe

04.01.2017  09:54 Uhr
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Von Brigitte M. Gensthaler und Annette Mende / Kurz vor dem Jahreswechsel sind im Dezember noch einmal vier neue Arzneistoffe auf den deutschen Markt gekommen. Zwei davon, Elbasvir und Grazoprevir, sind als feste Kombination in einer Filmtablette enthalten, die zur Behandlung von Patienten mit Hepatitis C dient. Ebenfalls oral anzuwenden ist Palbociclib. Es ist wie der vierte Neuling, Olaratumab, ein Krebsmedikament.

In der Therapie von Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion hat es in den vergangenen Jahren riesige Fortschritte gegeben. Diverse neue Arzneistoffe blockieren die Replikation von HCV. Wo sie dabei angreifen, verrät die Endung des Wirkstoffs. So enden Hemmer der NS3/A4-Protease auf -previr, Inhibitoren der NS5B-Polymerase auf -buvir und Hemmer des NS5A-Proteins auf -asvir. Um die Wirksamkeit zu erhöhen und Resistenzen zu vermeiden, werden üblicherweise mindestens zwei verschiedene Wirkstoffklassen miteinander kombiniert.

 

<typohead type="1">Elbasvir/Grazoprevir

Mit dem Kombinationsarzneimittel Zepatier® von MSD kam zum Jahres­ende ein weiteres direkt wirkendes HCV-Medikament auf den Markt. Eine Filmtablette enthält 50 mg des neuen NS5A-Hemmers Elbasvir und 100 mg des neuen NS3/A4-Inhibitors Grazoprevir. Zepatier wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis C bei Erwachsenen eingesetzt, allerdings nur bei den Genotypen 1 und 4.

 

Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette einmal täglich. Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Genotyp, der Viruslast sowie bestimmten Varianten von NS5A und kann entweder 12 oder 16 Wochen betragen. Ist eine 16-wöchige Therapie erforderlich, wird Zepatier mit Ribavirin kombiniert. Patienten sollen die Filmtabletten unzerkaut schlucken; ob sie dazu etwas essen oder nicht, spielt keine Rolle.

Erbricht der Patient innerhalb von vier Stunden nach der Einnahme, kann er eine weitere Tablette bis spätestens acht Stunden vor der nächsten geplanten Dosis schlucken. Tritt das Erbrechen später ein, ist keine weitere Dosis erforderlich. Eine vergessene Einnahme soll der Patient innerhalb von 16 Stunden nach der letzten Dosis so bald wie möglich nachholen. Sind mehr als 16 Stunden vergangen, soll er das nicht mehr tun, sondern die nächste Tablette zum üblichen Zeitpunkt einnehmen. In keinem Fall soll er die Dosis verdoppeln, um eine versäumte Einnahme auszugleichen.

 

Kontraindiziert ist Zepatier bei Leberfunktionsstörung mittleren oder schweren Grades. Die Leberwerte des Patienten sind mindestens vor Beginn der Therapie sowie in Behandlungs­woche 8 zu kontrollieren. Unter anderem Müdigkeit, Schwäche, Appetitverlust und Stuhlverfärbungen sind mögliche Symptome einer nachlassenden Leberfunktion, über die Patienten informiert werden müssen und bei deren Auftreten sie umgehend ihren Arzt aufsuchen sollen.

 

Weitere Gegenanzeigen sind die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren des organischen Anionen-Transportpolypeptids 1B (OATP1B), zum Beispiel Rifampicin, Darunavir oder Ciclo­sporin, oder von CYP3A4- oder P-gp- Induktoren, zum Beispiel Efavirenz, Carbamazepin oder Johanniskraut. Darüber hinaus sind bei einer Reihe von Arzneistoffen Interaktionen wie Konzentrationserhöhung oder -abfall zu erwarten. Die Fachinformation enthält hierzu eine detaillierte Auflistung.

 

Weder ein höheres Lebensalter des Patienten noch eine eingeschränkte Nierenfunktion erfordern eine Dosis­anpassung von Zepatier. Das gilt sogar dann, wenn der Patient dialysepflichtig ist. In einer der Zulassungsstudien wurde das neue Arzneimittel ausschließlich bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung getestet. Von den 122 Teilnehmern mit HCV-Genotyp 1 erreichten 115 (94 Prozent) nach zwölfwöchiger Zepatier-Therapie dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR), definiert als Viruslast unter der Nachweisgrenze zwölf Wochen nach Therapieende.

 

Insgesamt haben bislang circa 2000 Patienten Zepatier in drei placebokontrollierten und sieben nicht kon­trollierten Studien angewendet. Die Höhe des Anteils mit SVR war dabei vom Genotyp abhängig. Von den 312 Patienten mit Genotyp 1b, die Zepatier als Mono­therapie über zwölf Wochen erhielten, erreichten 96 Prozent SVR. Patienten mit Genotyp 1a wurden entweder zwölf Wochen lang ausschließlich mit Zepatier behandelt (n=519) oder 16 Wochen lang mit Zepatier plus Ribavirin (n=58). In der ersten Gruppe betrug das SVR 93 Prozent, in der zweiten 95 Prozent. Dieselbe Unterscheidung nach Therapieregimes wurde bei Patienten mit Genotyp 4 vorgenommen. Hier betrugen die SVR-Raten 94 Prozent unter Zepatier-Monotherapie (n=65) beziehungsweise 100 Prozent unter Zepatier plus Ribavirin (n=8).

 

Als Nebenwirkungen traten am häufigsten – in mehr als 10 Prozent der Fälle – Müdigkeit und Kopfschmerzen auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie abdominelle Schmerzen, transitorische ischämische Attacken und Anämie waren bei unter 1 Prozent der Anwender zu verzeichnen. Die Rate der Therapie­abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen betrug weniger als 1 Prozent.

 

In der Schwangerschaft sollte Zepatier nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Frau das potenzielle Risiko für den Fetus übersteigt. Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf eine fruchtschädigende Wirkung hin, deren Ergebnisse sind allerdings nicht eins zu eins auf den Menschen übertragbar. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ribavirin müssen Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Da Elbasvir und Grazoprevir möglicherweise in die Muttermilch übergehen, sollten stillende Frauen entweder auf die Therapie mit Zepatier verzichten, sie unterbrechen oder abstillen.

 

>> vorläufige Bewertung: Analogpräparat

 

<typohead type="1">Olaratumab

Mit Olaratumab (Lartruvo™ 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Lilly) steht seit Kurzem ein neuer Antikörper zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Weichteilsarkom zur Verfügung. Er wird in Kombination mit Doxorubicin eingesetzt bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, die nicht für eine kurative Therapie wie Operation oder Bestrahlung geeignet sind. Wegen der kumulativen Kardiotoxizität des Kombinationspartners Doxorubicin dürfen die Patienten zuvor nicht mit diesem Zytostatikum behandelt worden sein.

 

Olaratumab ist ein spezifischer Ant­agonist des Platelet Derived Growth Factor Receptors α (PDGFRα). Dieser wird auf Tumor- und Stromazellen exprimiert und reguliert unter anderem das Tumorwachstum. Olaratumab verhindert die Bindung aktivierender Liganden an PDGFRα und dadurch die von dem Rezeptor vermittelte Signalübertragung.

 

Zulassung unter Auflagen

Der Antikörper wird als intravenöse Infusion über etwa 60 Minuten verabreicht. Infusionsbedingte Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock sind möglich. Deshalb müssen Patienten während der Infusion überwacht werden und eine Ausrüstung zur Reanimation vorhanden sein. Um allergische Reaktionen auf die Infusion zu verhindern, sollen Patienten eine Prämedikation erhalten. Diese besteht aus Diphenhydramin oder einem anderen H1-Antagonisten plus gegebenenfalls Dexamethason und Paracetamol.

Die empfohlene Dosis beträgt 15 mg/kg Körpergewicht. Sie wird an den Tagen 1 und 8 jedes dreiwöchigen Behandlungszyklus bis zum Tumor­progress oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität gegeben. Die Behandlung erfolgt für bis zu acht Zyklen in Kombination mit Doxorubicin, das jeweils an Tag 1 im Anschluss an Olaratumab verabreicht wird. Danach wird Lartruvo bei Patienten, deren Erkrankung nicht weiter fortgeschritten ist, als Monotherapie fortgesetzt. Schwerwiegende Toxizitäten können eine Dosisreduktion erforderlich machen.

 

Die Datenbasis, auf der die Zulassung von Olaratumab erfolgte, ist schmal: Ausschlaggebend war eine Phase-II-Studie mit lediglich 133 Teilnehmern. Der Vorteil für Olaratumab gegenüber der Kontrolltherapie war darin aber so deutlich, dass die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) die Zulassung erteilte. Diese erfolgte allerdings unter besonderen Bedingungen. Der Hersteller muss daher weitere Daten nachreichen, aufgrund derer die EMA den Wirkstoff mindestens einmal jährlich neu bewerten wird.

 

In der offenen, randomisierten Studie wurden die Patienten im Verhältnis eins zu eins einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt. Sie erhielten für bis zu acht 21-Tage-Zyklen entweder Olaratumab (15 mg/kg) an den Tagen 1 und 8 plus Doxorubicin (75 mg/m2) an Tag 1 oder ausschließlich Doxorubicin (75 mg/m2) an Tag 1. Alle Patienten, die mit mehr als vier Zyklen Doxorubicin behandelt wurden, erhielten zur Reduktion der Kardiotoxizität Dexra­zoxan. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), sekundäre Endpunkte unter anderem das Gesamtüberleben und die objek­tive Ansprechrate.

 

Das PFS betrug unter der Kombination Olaratumab/Doxorubicin im Median 6,6 Monate und war damit signifikant länger als unter Doxorubicin allein (4,1 Monate). Mit einem Gesamtüber­leben von 26,5 versus 14,7 Monaten lebten die Patienten in der Olaratumab-Doxorubicin-Gruppe im Median fast ein Jahr länger als in der Kontrollgruppe. Auch dieser Wert war statistisch signifikant. Der Unterschied in der Ansprechrate (18,2 versus 11,9 Prozent) erreichte dagegen nicht das statis­tische Signifikanzniveau.

 

Schwere Allergien möglich

Sehr häufig, also bei einem oder mehr von zehn Behandelten, traten in der Studie unter Olaratumab plus Doxo­rubicin folgende Nebenwirkungen auf: Neutropenie, Lymphopenie, Kopfschmerzen, Diarrhö, Mukositis, Übelkeit, Erbrechen, muskuloskelettale Schmerzen und infusionsbedingte Reaktionen. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ Grad 3) waren Neutropenie (54,7 Prozent) und muskuloskelettale Schmerzen (7,8 Prozent), wobei die Schmerzen in der Mehrzahl der Fälle auf den Tumor oder andere bereits vorliegende Erkrankungen zurückzuführen waren. Zu schweren infusionsbedingten Reaktionen, inklusive einem Todesfall, kam es ausschließlich während oder unverzüglich nach der ersten Gabe von Olaratumab und bei insgesamt 3,1 Prozent der Pa­tienten.

 

Frauen sollen während der Behandlung mit Olaratumab und bis mindestens drei Monate danach nicht schwanger werden und müssen deshalb eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. In diesem Zeitraum soll auch das Stillen unterbleiben. Da Müdigkeit eine häufige Begleiterscheinung der Therapie mit Olaratumab ist, müssen Patienten beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein. Lartruvo ist in der Originalverpackung bei 2 bis 8° C im Kühlschrank zu lagern.

 

>> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

 

<typohead type="1">Palbociclib

Mit Palbociclib kam im Dezember ein neues Arzneimittel für Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs auf den Markt (Ibrance® 75, 100 und 125 mg Hartkapseln, Pfizer). Der neue Wirkstoff gehört ebenso wie das noch nicht zugelassene Ribociclib zur neuen Wirkstoffklasse der CDK4/6-Inhibitoren.

Palbociclib ist angezeigt zur Behandlung von Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, wenn die Krebszellen Hormonrezeptor (HR)-positiv sind, aber nicht den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 exprimieren (HER2-negativ). Das Medikament wird immer kombiniert mit einem Aromatase-Hemmer, zum Beispiel Letrozol, oder mit Fulvestrant, wenn die Frauen zuvor bereits eine endokrine Therapie erhalten haben. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH: Luteinisierendes Hormon Releasing Hormon) kombiniert werden.

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 125 mg Palbociclib peroral für 21 Tage, gefolgt von einer siebentägigen Pause. Der vollständige Behandlungszyklus dauert also 28 Tage. Die Frau sollte die Einnahme fortsetzen, so lange ein klinischer Vorteil besteht oder bis inakzeptable Nebenwirkungen auftreten. Wichtig ist, dass die Patientin die Dosis jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit und zusammen mit einer Mahlzeit einnimmt. Falls die Frau danach erbrechen muss oder eine Dosis auslässt, sollte sie keine zusätzliche einnehmen.

 

Dosisanpassung möglich

 

Bei Nebenwirkungen kann es nötig werden, die Therapie zu unterbrechen oder die Dosis anzupassen. Die Fach­information enthält dazu Dosierungsschemata. Die gleichzeitige Gabe von Johanniskraut ist kontraindiziert.

 

Palbociclib ist ein Proteinkinase- Inhibitor, der selektiv die Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 hemmt. Die CDK4/6 sind in Kombination mit ihrem Regulatorprotein Cyclin D, das wiederum in den HR-Signalweg eingebunden ist, wichtige Regulatoren des Zellzyklus und treiben die Zellproliferation an. Durch die Hemmung von CDK4/6 verringert Palbociclib die Zellproliferation durch Blockade der Progression von der Zellzyklusphase G1 zu S.

 

Die Wirksamkeit von Palbociclib plus Letrozol im Vergleich zu Letrozol plus Placebo wurde in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studie mit 666 postmenopausalen Frauen mit HR-positivem, HER2- negativem, lokal fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht. Die Frauen waren im Median 62 Jahre alt. Primärer Endpunkt der PALOMA-2-Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren das objektive Ansprechen, klinischer Nutzen, Gesamtüber­leben, Sicherheit und Änderung der Lebensqualität. Die Studie erreichte das primäre Ziel. Das PFS lag bei den Patientinnen im Palbociclib- Letrozol-Arm bei 24,8 Monaten versus 14,5 Monaten im Placebo-Letrozol-Arm. Rund 42 Prozent der Patientinnen im Verum-Arm sprachen objektiv auf die Therapie an gegenüber 34,7 Prozent im Placebo-Arm.

 

PALOMA-3 heißt eine randomisierte, doppelblinde multizentrische Phase-III-Studie, in der Palbociclib in Kombina­tion mit Fulvestrant versus Placebo plus Fulvestrant geprüft wurde. Eingeschlossen waren 521 prä-, peri- und postmenopausale Frauen, deren Brustkrebs nach einer endokrinen Therapie fortgeschritten war. Die Frauen waren im Median 57 Jahre alt. Der primäre Endpunkt war wiederum das PFS. Bei der Zwischenanalyse, die basierend auf 82 Prozent der geplanten PFS-Ereignisse erfolgte, lag das PFS median bei 11,2 Monaten unter Verum und bei 4,6 Monaten im Placebo-Arm.

 

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), an denen mehr als 20 Prozent der Patienten litten, waren Neutropenie, Infektionen, Leukopenie, Fatigue, Übelkeit, Stoma­titis, Anämie, Alopezie und Diarrhö. Die häufigsten schweren UAW (Schweregrade 3 oder 4) waren Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Fatigue und Infektionen. Rund ein Drittel der Frauen musste die Palbociclib-Dosis aufgrund von UAW anpassen. Etwa 80 Prozent der Patientinnen erlitten eine Neutropenie, 55 Prozent sogar von Grad 3 und 10 Prozent von Grad 4. Fast 55 Prozent erlitten Infektionen. Daher sollte der Arzt vor Beginn der Behandlung und zu Beginn jedes Zyklus sowie am 14. Tag der ersten beiden Behandlungszyklen ein großes Blutbild machen.

 

Palbociclib wird vorwiegend durch die Enzyme CYP3A und die Sulfotransferase SULT-2A1 metabolisiert. In vivo ist es ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren sollte vermieden werden. Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Partner sollten während und nach der Einnahme zuverlässig verhüten. /

 

>> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

Kommentar

Unterschiedliches Innovationspotenzial

Mit der Zulassung von Olaratumab steht ein neuer Kombinationspartner für Doxorubicin bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen Weichteilsarkomen zur Verfügung. Im Vergleich zur Doxorubicin-Monotherapie verlängerte er das Gesamtüberleben der Patienten um etwa ein Jahr – ein gewaltiger Unterschied. Größere Studien müssen nun diese Ergebnisse einer Phase-II-Studie, die zur beschleunigten Zulassung geführt haben, bestätigen. Die vorläufige Bewertung von Olaratumab lautet Sprunginnovation. Interessant zu wissen wäre, wie es dem Antikörper gelingt, die Wirkung der Chemotherapie zu verstärken und ob dieser Effekt auf Doxoru­bicin beschränkt ist. Wegen der Kardiotoxizität von Doxorubicin wäre es wünschenswert, wenn Olaratumab auch als »Booster« anderer Chemo­therapeutika fungieren würde.

 

Auch Palbociclib ist eine Sprunginnovation. Es ist der erste zugelassene Vertreter der neuen Wirkstoffklasse der CDK4/6-Inhibitoren, weitere wie Ribociclib werden wahrscheinlich in naher Zukunft folgen. Die Datenbasis für die EU-Zulassung von Palbociclib lieferte das PALOMA-Studienprogramm. Da­rin konnte gezeigt werden, dass die Substanz in Kombination mit einer endokrinen Therapie ein Fortschreiten von HR-positivem/HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs deutlich länger verzögern kann als eine endokrine Monotherapie. Wichtig ist, dass der Arzt bei den Frauen regelmäßig ein Blutbild erstellt, da 80 Prozent von ihnen eine Neutropenie entwickelten.

 

Ein Präparat, zwei Wirkstoffe: Die im Hepatitis-C-Medikament Zepatier® enthaltenen Substanzen Elbasvir und Grazoprevir bedeuten hinsichtlich ihrer Wirkmechanismen nichts Neues. NS5A-Hemmer und Inhibitoren der NS3/A4-Protease sind in den vergangenen Jahren einige auf den Markt gekommen. Zudem gibt es mit Eplcusa® seit 2016 ein Präparat, das pangenotypisch bei chronischer Hepatitis C zum Einsatz kommen kann, Zepatier dagegen nur bei den Genotypen 1 und 4. Das neue Arzneimittel ist daher bei den Analogpräparaten einzuordnen.

 

Sven Siebenand, stellvertretender Chefredakteur 

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