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Chronische Niereninsuffizienz

Triterpenoid als Hoffnungsträger

02.01.2012  16:06 Uhr

Von Daniel Merk und Manfred Schubert-Zsilavecz / Eine pharmakotherapeutische Alternative, die das Fortschreiten einer Niereninsuffizienz stoppt beziehungsweise signifikant verlangsamt, fehlt bisher. Daten aus aktuellen klinischen Studien geben nunmehr Anlass zur Hoffnung, dass sich das in absehbarer Zeit dank Bardoxolonmethylester ändern könnte.

Die menschlichen Nieren sind wichtige Ausscheidungs- und Stoffwechselorgane, deren Funktion insbesondere durch Tumorerkrankungen und chronische Niereninsuffizienz nachhaltig beeinträchtigt werden kann. Auf dem Gebiet der medikamentösen Behandlung von Nierentumoren wurden in den vergangenen Jahren signifikante Fortschritte erzielt. Neue Wirkstoffklassen wie die mTOR-Inhibitoren (mammalian target of Rapamycin) Temsirolimus und Everolimus sowie die Tyrosinkinase-Inhibitoren Sorafenib und Sunitinib haben die Therapie maligner Nierenerkrankungen paradigmatisch verändert. Dagegen ist die Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz noch immer unbefriedigend und beschränkte sich bislang auf medikamentöse Blutdrucksenkung sowie Dialyse oder Nierentransplantation im Endstadium. Neue klinische Daten legen allerdings die Einschätzung nahe, dass sich auch in diesem Therapiebereich ein dringend erwarteter Durchbruch abzeichnet.

Weltweit leidet nahezu jeder zehnte Erwachsene an chronischen Nierenfunktionsstörungen. Die Ursachen hierfür sind sehr vielfältig, wobei Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck zumindest in den Industrienationen für die meisten Fälle verantwortlich sind. Daneben spielen auch Entzündungen der Niere wie die Glomerulonephritis und Autoimmunerkrankungen eine große Rolle als Auslöser. Infolge der eingeschränkten Nierenfunktion gehen Proteine in den Urin über und die glomeruläre Filtrationsrate sinkt. Im weiteren Verlauf der Krankheit treten fibrotische Veränderungen im Nierengewebe auf, sodass sich die Nierenfunktionsparameter weiter verschlechtern. Im fortgeschrittenen Stadium eines chronischen Nierenversagens sind Dialyse und Nierentransplantation meist die einzigen therapeutischen Optionen. Laut einer Studie aus dem Jahre 2005 (QuaSi-Niere) kommen in Deutschland auf eine Million Einwohner fast 800 Dialysepatienten und weitere knapp 300 Nierentransplantierte. Der dadurch bedingte volkswirtschaftliche Schaden ist enorm, bedenkt man, dass die Therapiekosten für einen Dialysepatienten jährlich etwa 50 000 bis 60 000 Euro betragen. Daneben sind die gesundheitlichen Folgen einer chronischen Niereninsuffizienz – egal welcher Genese – gravierend. Eine eingeschränkt arbeitende Niere führt zu Bluthochdruck, zu Störungen in der Elektrolyt- und Säure-Base-Homöostase und aufgrund von Erythropoetinmangel zu Störungen in der Blutbildung. Dadurch kann es unter anderem zu Herzrhythmusstörungen, Ödembildung, Knochenabbau und vielen anderen Sekundärfolgen kommen.

 

Wird die chronische Niereninsuffizienz rechtzeitig erkannt, kann ihr Fortschreiten durch entlastende Maßnahmen verlangsamt werden. Dazu zählt vor allem Blutdrucksenkung durch den medikamentösen Eingriff in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System mit ACE-Hemmern oder Sartanen. Eine pharmakotherapeutische Alternative, die das Fortschreiten einer Niereninsuffizienz stoppt beziehungsweise signifikant verlangsamt, fehlt allerdings bisher.

In den meisten Fällen ist eine chronische Nierenerkrankung mit Entzündung im Nierengewebe assoziiert. Durch die dauerhafte Drucküberlastung der Niere bei Bluthochdruck und durch unphysiologisch hohe Dauerstimulation mit Angiotensin II werden in den Nierenzellen proinflammatorische Signalwege, wie der NF-κB-Signalweg aktiviert. In der Folge werden zahlreiche proinflammatorische Gene aktiviert und reaktive Sauerstoffspezies gebildet, die die Zellen durch oxidativen Stress schädigen und auf Dauer zum Untergang von Nierengewebe führen. Dieses wird durch Fettgewebe ersetzt, sodass der Nierenfunktionsverlust fortschreitet und sich eine strukturelle Niereninsuffizienz entwickelt.

 

Mit Bardoxolonmethylester (BMe) befindet sich ein Wirkstoff in klinischer Prüfung, der in den betroffenen Nierenzellen protektive Signalwege aktiviert, die unter anderem die Bindung des Transkriptionsfaktors NF-κB an die DNA hemmen und somit den proinflammatorischen Stimuli entgegenwirken. Angesichts dieser Eigenschaften kann BMe auch als antioxidativer Inflammationsmodulator bezeichnet werden.

 

Der Wirkstoff leitet sich strukturell vom Saponin Oleanolsäure ab, einem in zahlreichen Arzneipflanzen wie Salbei (Salvia officinalis) oder Efeu (Hedera helix) vorkommenden Triterpen. Die antiinflammatorischen und zellprotektiven Eigenschaften der Oleanolsäure sind schon lange bekannt und finden ihre Optimierung im klinischen Entwicklungskandidaten BMe. Das für die Wirkung entscheidende Strukturelement der neuen Verbindung ist das nicht enolisierbare Cyanoenon in Ring A, das mit Cysteinresten der Targetproteine kovalente Addukte bildet.

 

In In-vitro-Untersuchungen und Tierversuchen zeigte BMe zahlreiche vielversprechende Eigenschaften. So konnte es beispielsweise die Proliferation verschiedener Tumorzelllinien hemmen und die Entwicklung von künstlich induziertem Lungenkrebs in Mäusen unterdrücken. Am besten untersucht sind bislang jedoch die Wirkungen auf die Niere.

 

Dort vermindert der neue Wirkstoff die Expression der induzierbaren NO-Synthase (iNOS), einem am Entzündungsgeschehen stark beteiligten Enzym, das die Bildung reaktiver Sauerstoffradikale katalysiert, welche die Zellen schädigen. Die Expression der iNOS wird physiologisch durch inflammatorische Zytokine wie Interferon-γ und Interleukin-1 über verschiedene Signalwege gesteuert. BMe blockiert diese Signalwege, sodass das iNOS-Gen nicht aktiviert werden kann.

 

Darüber hinaus konnte nachgewiesen werden, dass der Arzneistoff den protektiven Keap1(Kelch-like ECH-associated protein-1)/Nrf2(NF-E2-related nuclear factor erythroid 2)-Signalweg direkt aktiviert. BMe bindet dabei an Keap1 und setzt auf diese Weise Nrf2 frei, das im ruhenden Zustand an Keap1 gebunden ist. Freigesetztes Nrf2 aktiviert im Zellkern protektive und antioxidative Gene. Dadurch kommt es zur vermehrten Bildung von zellschützenden Faktoren wie der NAD(P)H-Chinon-Oxidoreduktase (NQO1), der Häm-Oxygenase (HO-1) und Glutathion, die reaktive Sauerstoffspezies und andere zellschädigende Radikale binden oder neutralisieren können.

BMe war ursprünglich aufgrund seiner in vitro nachgewiesenen Apoptose auslösenden Eigenschaften und anderer tumorsuppressiver Effekte als Zytostatikum entwickelt worden und als solches in die klinische Prüfung eingetreten. In ersten Phase-I-Studien mit 81 onkologischen Patienten zeigte der Wirkstoff vor allem einen den Serum-Kreatininspiegel senkenden Effekt und einen positiven Einfluss auf die eGFR (estimated glomerular filtration rate). Diese positiven Effekte waren bei Patienten mit bestehender Niereninsuffizienz deutlich stärker ausgeprägt als bei Nierengesunden und hielten über die gesamte Therapiedauer von fünf Monaten an. Basierend auf diesen Daten wird BMe zur Behandlung chronischer Niereninsuffizienz insbesondere bei Patienten mit Typ-2-Diabetes weiterentwickelt.

 

Aktuell liegen die Ergebnisse zweier Phase-II-Studien zur Verbesserung der Nierenfunktion bei 20 Typ-2-Diabetikern mit chronischer Niereninsuffizienz vor. Im Vergleich zu Standardtherapie beziehungsweise Placebo zeigte oral applizierter BMe (25 mg/d in den Wochen 1 bis 4, 75 mg/d in den Wochen 5 bis 8) eine Steigerung der eGFR um durchschnittlich 7,2 mL/min/1,73 m2 und der Creatinin-Clearance um 14,6 mg/min/1,73 m2. Die Effekte waren nach vier Wochen Behandlung statistisch signifikant und stiegen mit längerer Therapie beziehungsweise erhöhter Dosis weiter an. Nach Absetzen von BMe blieb die eGFR noch weitere vier Wochen erhöht, was auf eine längerfristige Entzündungshemmung und den Abbau von oxidativem Stress im Nierengewebe hindeutet.

 

Als häufigste Nebenwirkung traten bei 7 von 20 (35 Prozent) Studienteilnehmern Muskelspasmen auf, die vermutlich auf eine erhöhte Insulinsensitivität der Muskeln und dadurch verstärkte Zuckeraufnahme und -verwertung zurückzuführen sind. Weitere unerwünschte Effekte waren Übelkeit (10 Prozent), Gewichtsabnahme (10 Prozent) sowie Appetitverlust und Hypomagnesiämie (10 Prozent), die bisher noch nicht mit dem postulierten Wirkmechanismus erklärt werden können. Daneben wurden erhöhte Werte von Leberenzymen, insbesondere Transaminasen gemessen, die jedoch mit dem Einfluss von BMe auf den Keap1/Nrf2-Signalweg zu erklären sind, der auch in der Leber eine wichtige Rolle spielt. Die Wirkung auf die Leber war nach Absetzen des Wirkstoffs vollständig reversibel.

 

Aktuell rekrutiert Reata Pharmaceuticals Patienten mit Typ-2-Diabetes und schwerer chronischer Niereninsuffizienz für eine placebokontrollierte Phase-III-Studie, um die nierenprotektiven Eigenschaften von BMe in einem großen Patientenkollektiv zu untersuchen. Als primärer Endpunkt wurde der Zeitpunkt für den Beginn der Dialysepflicht beziehungsweise Nierentransplantation gewählt.

 

Mit BMe befindet sich ein interessanter und vielversprechender Wirkstoff in der Pipeline, der vielen Patienten großen therapeutischen Nutzen bringen könnte. Aufgrund seines im Körper ubiquitär vorkommenden Targets – des Keap1/Nrf2-Signalweges – bleibt allerdings abzuwarten, ob nicht unerwünschte Wirkungen einer Zulassung im Wege stehen werden. Ungeachtet dessen bleibt festzuhalten, dass mit dem synthetischen Triterpen Bardoxolonmethylester Hoffnung auf eine kausale Behandlung von chronischer Niereninsuffizienz mit einem innovativen Therapieansatz eröffnet wird. /

 

Literatur bei den Verfassern

Anschrift der Verfasser

Professor Dr. Manfred Schubert- Zsilavecz und Daniel Merk, Institut für Pharmazeutische Chemie, Goethe-Universität, Max-von-Laue-Straße 9, 60438 Frankfurt am Main; E-Mail: schubert-zsilavecz(at)pharmchem.uni-frankfurt.de; E-Mail: merk(at)pharmchem.uni-frankfurt.de

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