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Neu auf dem Markt

Dexamfetamin und Tafamidis

02.01.2012
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Von Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand / Zum Jahresende 2011 kamen zwei neue Arzneistoffe auf den deutschen Markt. Das Orphan Drug Tafamidis kommt bei einer seltenen neurodegenerativen Erkrankung zum Einsatz, der Amyloid-Polyneuropathie vom Transthyretin-Typ. Die zweite Substanz, Dexamfetamin, ist eigentlich nichts Neues und dürfte jedem Apotheker bekannt sein. Allerdings gibt es nun hierzulande das erste ADHS-Fertigarzneimittel, das dieses Amfetamin enthält.

Gelegentlich kommt es vor, dass ADHS-Patienten mit Amfetaminpräparaten behandelt werden, die als Individualrezeptur in Apotheken, zum Beispiel als Saft, hergestellt werden. Anders als in den USA gab es in Deutschland kein Dextroamfetamin-haltiges Fertigarzneimittel.

Dexamfetamin

 

Seit Anfang Dezember 2011 hat sich diese Situation nun geändert. Attentin® 5 mg Tabletten (Medice Arzneimittel) ist das erste Dexamfetamin-haltige Fertigarzneimittel in Deutschland. Das Betäubungsmittel ist zur Behandlung der therapierefraktären Auf­merk­samkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern und Jugendlichen ab sechs Jahren zugelassen. Eine Verordnung ist nur bei den wenigen Kindern erlaubt, die auf eine ausreichend lange Behandlung mit Methylphenidat und Atomoxetin in maximaler und verträglicher Dosis nicht ansprechen. Bei Erwachsenen ist das Präparat nicht zugelassen. Die Zulassung erfolgte im nationalen Zulassungsverfahren über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM).

 

Dexamfetamin ist ein sympathomimeti­sches Amin mit einer zentral stimulierenden Wirkung. Das kann sich positiv auf Aufmerksamkeit und Konzentrationsfähigkeit auswirken. Der Wirkmechanismus beruht wahrscheinlich größtenteils auf der Freisetzung von Catecholaminen in bestimmten Regionen des Gehirns. Auch eine Blockade der Wiederaufnahme von Neurotransmittern wird diskutiert. Dadurch bleibt die erhöhte Konzentration an Neurotransmittern im synaptischen Spalt länger bestehen.

 

Eine 2009 im Fachmagazin »European Child & Adolescent Psychiatry« (doi: 10.1007/s00787-009-0054-3) publizierte Metaanalyse aus 23 Studien verglich die Wirkstärke von Amfetamin-Präparaten mit jener von Methylphenidat-Präparaten. Die Autoren kommen darin zu dem Schluss, dass die Amfetamin-Präparate sogar moderat wirksamer sind als die Methylphenidat-Präparate. Sie führen das auf Unterschiede im Wirkmechanismus zurück.

 

Nichtsdestotrotz ist Dexamfetamin ein Amfetamin mit Risiken und Gefahren. Ärzte sollten vor Therapiestart eine sorgfältige Familienanamnese von plötzlichen Herzerkrankungen und unerwartetem Tod erheben und eine körperliche Untersuchung auf bestehende Herzerkrankungen durchführen. Unter Therapie mit dem sympathomimetischen Amin sollten laufend Blutdruck und Puls sowie das Körperwachstum kontrolliert werden. Dexamfetamin kann Blutdruck und Puls erhöhen sowie Wachstum und Appetit hemmen. Auch die Entwicklung neuer oder die Verschlechterung bereits bestehender psychiatrischer Störungen sollte der Arzt im Auge behalten.

Da Dexamfetamin zur Abhängigkeit führen kann, muss der Arzt eine Langzeitanwendung vermeiden und behandlungsfreie Zeitabschnitte (vorzugsweise in den Schulferien) einplanen. In dieser Zeit sollte der Arzt das Verhalten der Patienten ohne medikamentöse Behandlung beurteilen und entscheiden, ob die Symptome weiterhin die medikamentöse Therapie rechtfertigen. Auf jeden Fall ist zu beachten, dass nach längerer Einnahme von Dexamfetamin eine ausschleichende Therapie nötig ist. Das abrupte Absetzen kann starke Müdigkeit und Depressionen verursachen.

 

Die in der Fachinformation empfohlene Startdosis liegt bei täglich 5 bis 10 mg. Falls erforderlich, kann die Tagesdosis jeweils wöchentlich in Schritten von 5 mg erhöht werden. Die maximale Tagesdosis beträgt in der Regel 20 mg. In seltenen Fällen können bei älteren Kindern Dosen von 40 mg täglich für eine optimale Einstellung notwendig sein. Der Einnahmezeitpunkt sollte entsprechend der Symptomausprägung im Tagesverlauf gewählt werden. Apotheker können dazu raten, die Tabletten immer in der gleichen Weise in Bezug auf die Mahlzeiten einzunehmen, vorzugsweise zu oder direkt nach dem Essen.

Dexamfetamin wird schnell aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Die Einnahme von einer Attentin- Tablette führte bei gesunden Probanden nach durchschnittlich 1,5 Stunden zu maximalen Blutplasmaspiegeln. Die Halbwertszeit lag im Mittel bei 10 Stunden.

 

In der Fachinformation von Attentin sind eine Reihe von Kontraindikationen aufgelistet. Nicht zugelassen ist das neue Medikament zum Beispiel in der Schwangerschaft und Stillzeit, bei Glaukom oder bei vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen. Auch Patienten, die mit nicht-selektiven, irreversiblen MAO-Hemmern behandelt werden, dürfen kein Dexamfetamin bekommen. Hier besteht die Gefahr einer hypertensiven Krise.

 

Da Dexamfetamin ein hohes Abhängigkeitspotenzial besitzt und auch häufig missbraucht wurde/wird, sollte der Arzt Patienten hinsichtlich Zweckentfremdung, Missbrauch und Fehlgebrauch des Präparates überwachen.

 

Auch in Sachen Wechselwirkungen gibt es einiges zu beachten. So kann die gleichzeitige Anwendung von Betablockern zu einem schweren Blutdruckanstieg führen, da Dexamfetamin deren Wirkung hemmt. Andere Medikamente können dagegen dafür sorgen, dass die Wirkung des ADHS-Mittels abgeschwächt oder verstärkt wird. Zur erstgenannten Gruppe zählen zum Beispiel Lithium, Reserpin und Ascorbinsäure. Beispiele für Wirkverstärker von Dexamfetamin sind Disulfiram, Natriumbicarbonat und einige Thiazide.

 

vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

Tafamidis

 

Mit Tafamidis (Vyndaqel® 20 mg Weichkapseln, Pfizer) ist Mitte Dezember erstmalig ein Arzneimittel zur Behandlung der seltenen Erkrankung familiäre Amyloid-Polyneuropathie vom Transthyretin-Typ (TTR-FAP) auf den Markt gekommen. Die Zulassung erfolgte bereits Mitte November. Indiziert ist das Orphan Drug bei erkrankten Erwachsenen mit symptomatischer Polyneuropathie im Stadium 1.

 

Die TTR-FAP ist eine progrediente und tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung. Weltweit sind etwa rund 8000 Menschen betroffen; in Schweden und Portugal finden sich Häufungen. Die Erkrankung entsteht durch Mutationen im Transthyretin (TTR)-Gen, wobei hier die häufigste Mutation die Punktmutation V30M ist. Als Folge wird instabiles TTR gebildet, das sich zu Amyloidfibrillen ansammelt, die sich in unterschiedlichen Organen ablagern. So zum Beispiel in den Nerven, Nieren oder im Herzen. Die Lebensqualität von den Betroffenen ist aufgrund der auftretenden Symptome deutlich eingeschränkt. So leiden sie unter Sensibilitätsstörungen, Schmerzen und Schwäche in den unteren Gliedmaßen, Erektionsstörungen, abwechselnden Episoden von Diarrhö und Obstipation, unbeabsichtigter Gewichtsreduktion, orthostatischer Hypotonie, Harninkontinenz, Harnverhalt und verzögerter Magenentleerung. Häufig verlieren die Betroffenen bei Fortschreiten der Erkrankung ihre Gehfähigkeit und sind auf den Rollstuhl angewiesen, werden letztendlich bettlägerig und können sich nicht mehr selbst versorgen. Üblicherweise tritt TTR-FAP im Alter zwischen 30 und 40 Jahren auf. Anschließend schreitet die Erkrankung langsam fort. Das Endstadium ist nach durchschnittlich etwa zehn Jahren erreicht.

Tafamidis ist das derzeit einzige zugelassene Arzneimittel, das ein Fortschreiten peripherer neurologischer Störungen bei diesen Patienten verzögern kann. Es wirkt als spezifischer Transthyretin-Stabilisator und verhindert dadurch, dass instabiles TTR gebildet wird. TTR ist aus vier identischen Untereinheiten aufgebaut. Seine Aufgabe besteht unter anderem darin, das Schilddrüsenhormon Thyroxin durch die Blutbahn zu transportieren. In seiner tetrameren Form kann es nicht verklumpen. Erst wenn das Tetramer in die vier einzelnen Monomere dissoziiert und diese partiell denaturieren, sind sie anfällig für die Bildung von Aggregaten. Tafamidis bindet nicht kooperativ an den beiden Thyroxin-Bindungsstellen der nativen tetrameren Form von TTR und verhindert so die Aufspaltung in die Monomere. Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 20 mg.

 

Die Zulassung beruht auf den Ergebnissen der Studien Fx-005 und Fx-006. Fx-005 war eine 18-monatige, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie mit 128 TTR-FAP-Patienten, die sich überwiegend im Stadium 1 befanden. Sie erhielten einmal täglich 20 mg Tafamidis. Als primärer Endpunkt wurde zum einen der sogenannte Neuropathy Impairment Score-Lower Limbs (NIS-LL) herangezogen. Dabei handelt es sich eine vom Arzt vorgenommene Beurteilung anhand einer neurologischen Untersuchung der unteren Gliedmaßen. Zum anderen sollten die Patienten selbst ihre Gesamtlebensqualität gemäß Norfolk QOL-DN (Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy) beurteilen. Sekundäre Endpunkte umfassten kombinierte Scores der Funktion der großen Nervenfasern (Maß für die Muskelkraft) und der kleinen (Maß für die Sinnesempfindung) sowie Beurteilungen des Ernährungszustands gemäß modifiziertem Body-Mass-Index.

Nach 18-monatiger Behandlung waren in der Tafamidis-Gruppe mehr NIS-LL-Responder, das heißt Patienten, bei denen anhand des NIS-LL eine geringere Verschlechterung der neurologischen Funktion festgestellt wurde, als in der Placebogruppe. Bezüglich der sekundären Endpunkte zeigte sich, dass verglichen mit Placebo die Patienten in der Tafamidis-Gruppe eine geringere Verschlechterung der neurologischen Funktion und einen verbesserten Ernährungszustand aufwiesen. Die Stabilisierung von Transthyretin wurde bei 98 Prozent der Patienten unter Einnahme von Tafamidis und bei keinem Patienten unter Einnahme von Placebo nach 18 Monaten beobachtet (gezeigt durch In-vitro-Nachweis).

 

86 der 91 Patienten, die die 18-monatige Behandlungsphase absolvierten, traten anschließend in eine unverblindete 12-monatige Verlängerungsstudie ein (Fx-006), mit der die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit beurteilt werden sollte. Alle Probanden erhielten einmal täglich 20 mg Tafamidis. Die Auswertung erfolgte unter Berücksichtigung der Behandlungssequenz, die die Studienteilnehmer vorab in Fx-005 bekommen hatten (Tafamidis-Tafamidis oder Placebo-Tafamidis). Es fand sich eine vergleichbare Veränderung des NIS-LL wie bei den Patienten, die in der vorangegangenen doppelblinden 18-monatigen Studie randomisiert der Behandlung mit Tafamidis zugewiesen worden waren. Neue Sicherheitsaspekte ergaben sich nicht.

 

Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Diarrhö, Oberbauchschmerzen sowie Harnwegs- und Vaginalinfektionen. /

 

vorläufige Bewertung: Sprung-innovation

Kommentar

Zwei Neue zum Jahreswechsel

Der Dezember 2011 hat dem deutschen Arzneimittelmarkt eine Schritt- und eine Sprunginnovation beschert. Auch wenn Amfetamin für ADHS als Individualrezeptur bereits verfügbar war, kann das Fertigarzneimittel mit Dexamfetamin als Schrittinnovation bewertet werden. Es darf erst bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt werden, wenn die Standardtherapie mit Methylphenydat oder Atomoxetin nicht mehr anspricht. Es ist also ein klassisches Second-Line-Therapeutikum, vor dessen Einsatz sorgfältig die Herz-Kreislauf-Risiken gegenüber dem geringen zusätzlichen, in einer Metaanalyse belegten Nutzen abgewogen werden müssen.

 

Bei Tafamidis fällt die Bewertung wesentlich leichter. Es ist das erste Arzneimittel, das zur Behandlung der seltenen, progredient und tödlich verlaufenden Krankheit »familiäre Amyloid-Polyneurophathie vom Transthyretin-Typ (TTR-FAP)« zur Verfügung steht. Es hat Orphan-Drug-Status und ist eine Sprunginnovation. Allerdings kann Tafamidis nur die Progredienz der durch Genmutatation verursachten Krankheit verzögern und nicht heilen.

 

Zusammengefasst haben wir 2011 von den 23 neuen Arzneistoffen zehn als Sprung-, acht als Schritt- und fünf als Scheininnovationen (Analogprodukte) bewertet.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

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