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Brustkrebs

Zwei Seiten der Estrogene

08.01.2013
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Von Maria Pues, München / Schaden oder schützen Estrogene? Bei der Entstehung von Brustkrebs spielen die Hormone beide Rollen, je nachdem welche weiteren Faktoren hinzukommen. Eine differenzierte Betrachtung tut not.

Gut zehn Jahre sind vergangen, seit die WHI-Studie (Women’s Health Initiative), die den Nutzen der Hormonersatztherapie zur Vorbeugung unter anderem von Herzinfarkten, Brustkrebs und Knochenbrüchen bei Frauen über 65 Jahren belegen sollte, beendet werden musste. Denn sie kam zu genau gegenteiligen Ergebnissen, zumindest in dem Studienarm, in dem Frauen eine Estrogen-Gestagen-Kombination einnahmen. Die Hormonersatztherapie (HET) hat inzwischen der Hormontherapie (HT) Platz gemacht, für die es seit drei Jahren eine S3-Leitlinie gibt. Diese fasst den wissenschaftlichen Kenntnisstand zusammen und hilft Frauenärzten bei der Nutzen-Risiko-Abwägung einer Hormonbehandlung. Frauen fürchten dabei vor allem die Erhöhung des Brustkrebsrisikos, und es vergeht wohl kein Gynäkologenkongress ohne Diskussion über dieses Thema.

Der Reflex Estradiol gleich Brustkrebs sei in zweierlei Hinsicht falsch, leitete Professor Dr. Alfred O. Mueck, Universitätsfrauenklinik Tübingen, sein Referat mit dem Titel »Brustkrebsrisiko durch Hormone? Fakt oder Fiktion?« im Rahmen des Colloquiums Gynäkologie der Firma MSD Sharp & Dohme in München ein. Zum einen sei eine Hormonsubstitution vor allem bei älteren Frauen durchgeführt worden, die ein erhöhtes Risiko bereits vorhandener, stimulierbarer Krebszellen haben. Zum anderen sei die Substitution meist in Kombination mit Gestagenen erfolgt. Welchen Anteil und welche Rolle diese an der Krebsentstehung haben, sei noch nicht geklärt. Mueck formulierte seine Ausgangsfrage daher bewusst provokativ: »Kann Estrogen sogar vor Brustkrebs schützen?« Man müsse die Rolle der Estrogene bei der Brustkrebs-Entstehung differenziert betrachten, forderte er. Diese lasse sich vor dem Hintergrund biochemischer Mechanismen besser verstehen. Vier davon stellte er in seinem Referat vor: zwei Mechanismen, die beim Schutz vor Brustkrebs eine Rolle spielen, und zwei, die zu einer Erhöhung des Risikos beitragen.

 

So habe die WHI-Studie auch ergeben, dass die Teilnehmerinnen, die Es­trogene ohne Gestagenzusatz einnahmen (Estrogen-Studienarm), während der Dauer der siebenjährigen Behandlung signifikant, zu 30 Prozent, seltener an Brustkrebs erkrankt waren als Patientinnen der Placebo-Gruppe, so Mueck. Eine Nachbeobachtung habe außerdem gezeigt, dass dieser Effekt auch Jahre nach Beendigung der Studie weiter anhielt. Das Risiko für Dickdarmkrebs – in der Liste der Häufigkeiten gleich nach Brustkrebs – war im Mono- und im Kombinationstherapie-Arm erniedrigt. Die protektive Wirkung des Estradiols sei zum einen darauf zurückzuführen, dass dieses die Apoptoserate erhöhen könne, erläuterte Mueck. Dies führe zur Zerstörung eventuell entstehender Krebszellen. Zum anderen wirkten manche Estradiol-Metabolite antikarzinogen. »Einzelne Metabolite werden heute schon in Phase-II-Studien zur adjuvanten endokrinen Therapie bei Brustkrebs geprüft«, sagte Mueck.

 

Was das Risiko erhöhen kann

 

Bei der Erhöhung des Brustkrebs-Risikos müsse man zwei grundsätzliche Möglichkeiten unterscheiden: die Stimulation bereits vorhandener Krebszellen einerseits und die Entartung gesunder Zellen zu malignen (= Karzinogenese) andererseits. Estrogene können beides.

 

Bei der Stimulation bereits vorhandener Krebszellen können Estrogene als Wachstumsfaktoren wirken. Equine Estrogene seien dabei möglicherweise stärker stimulierend als Estradiol, so Mueck. Die jeweilige Wirkung kann im Wechselspiel mit weiteren Wachstumsfaktoren wie dem Insulin-growth-factor (IGF-1) und dem Epidermal-growth-factor (EGF) über ihre jeweiligen Rezeptoren verstärkt werden. In der Praxis zeigt sich dies unter anderem darin, dass Diabetes das Risiko für Brustkrebs deutlich erhöht. Es handele sich um ein sehr komplexes Geschehen, fasste Mueck zusammen, bei dem auch Vorgänge im Bindegewebe der Brust mitbeurteilt werden müssten. Die Wahrscheinlichkeit, dass stimulierbare Krebszellen vorhanden sind, steigt mit dem Alter der Frau.

 

In der Karzinogenese hingegen kann die Produktion genotoxischer Estrogenmetabolite einen entscheidenden Schritt darstellen. Damit diese Metaboliten genotoxisch wirken könnten, müssten jedoch weitere Faktoren hinzukommen. Die Entstehung eines Karzinoms erfordere eine jahrelange ungebremste Stimulation bei gleichzeitigem Versagen aller karzinoprotektiven Mechanismen, so Mueck.

 

Biochemie der Brustkrebsentstehung

 

Potenziell genotoxisch wirkende Estrogenverbindungen besitzen an Ring A eine Chinonstruktur. Diese Verbindungen seien an sich noch nicht problematisch, erläuterte Mueck, aber möglicherweise diagnostisch interessant. So habe man im Brustkrebsgewebe von Patientinnen eindeutig höhere Konzentrationen dieser Verbindungen gefunden. Ein Forschungsziel stellt daher die Entwicklung einfacher und zuverlässiger Messmethoden dar, um den Gehalt dieser Verbindungen im Blut oder im Urin der Patientinnen zu bestimmen.

 

Aus den Chinonen können unter anderem durch oxidativen Stress Semichinone entstehen. Diese können mit der DNA interagieren und dabei eine Mutation verursachen, die zu einer neuen, ersten Krebszelle führt. Rauchen und andere Umweltfaktoren können diesen oxidativen Stress verursachen, aber auch Arzneimittel wie H2-Antagonisten oder Erkrankungen wie Lupus erythematodes.

 

Damit aus Chinonen keine Semichinone werden, verfüge der Körper über verschiedene Schutzmechanismen, sagte Mueck. So wandelten Reduktasen die Semichinon-Vorstufen wieder zurück in deren Vorstufen, den unschädlichen Katecholestrogenen. Diese können darüber hinaus durch CO-Methyltransferasen (COMT) methyliert werden, wodurch eine Chinonbildung unterbunden wird. Chinone können außerdem durch Bindung an Glutathion in Konjugate überführt und ausgeschieden werden.

 

Durch genetische Polymorphismen kann es jedoch zum Ausfall eines oder mehrerer der schützenden Enzymsysteme kommen. Der Ausfall eines einzelnen Enzyms erhöhe das Brustkrebsrisiko allerdings nicht, betonte Mueck. Mindestens drei müssten gleichzeitig ausfallen. Genetische Polymorphismen stellen einen weiteren Ansatzpunkt für die Forschung dar, da sich deren Träger in vielen Fällen auch heute schon identifizieren lassen.

Die Entwicklung eines klinisch manifesten Tumors aus der ersten Brustkrebszelle benötigt viele Jahre und wird dank der körpereigenen Schutzmechanismen häufig frühzeitig gestoppt. »Wir gehen heute davon aus, dass viele Frauen Brustkrebszellen haben und dass die protektiven Eigenschaften des Estrogens dazu führen, dass diese Zellen vernichtet werden, bevor ein klinisches Karzinom entsteht«, sagte Mueck. Anders kann es aussehen, wenn zusätzliche Faktoren das Tumorwachstum beschleunigen. Einen dieser Faktoren stellten Gestagene dar, so der Mediziner. Bei der Rolle der Gestagene auf die Entstehung von Brustkrebs gebe es jedoch noch viele offene Fragen. Man wisse, dass Patientinnen mit Brustkrebs in den malignen Zellen verstärkt membranständige Progesteron-Rezeptoren exprimierten, über die bestimmte Gestagene das Tumorwachstum stark stimulieren sowie die Gefäßneubildung (Neovaskularisation) anregen können; gleichzeitig seien diese bei denselben Patienten in gesunden Zellen jedoch nur sehr niedrig exprimiert. Zu der Frage, welche Gestagene die Proliferation stark ankurbelten, gebe es derzeit eine intensive Forschung, so Mueck.

 

Eine Auswertung unter anderem der WHI-Studie durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen zeigt, dass ohne Hormonbehandlung 19 von 1000 Frauen an Brustkrebs erkrankten; unter der Gabe einer Estrogen-Gestagen-Kombination waren es 23.

 

Das Brustkrebsrisiko durch Hormone sei Fakt, beantwortete Mueck seine Ausgangsfrage. Das individuelle Risiko werde aber durch zahlreiche Faktoren, von denen manche das Risiko senkten, andere hingegen erhöhten, beeinflusst. Zu Letzteren zählen das Alter (höhere Wahrscheinlichkeit für stimulierbare Krebszellen), die individuelle genetische Ausstattung (höheres Karzinogenese-Risiko bei Ausfall der schützenden Enzymsysteme) sowie weitere Einflussfaktoren (siehe Kasten). Ziel zahlreicher Forschungsansätze sei es, das individuelle Risiko einer Patientin erkennen zu können. /

Risikofaktoren

Absolute Zunahme der Brustkrebsfälle pro 1000 Frauen:

 

5 Jahre Estrogentherapie (je nach Studie) -3 bis +2

5 Jahre Estrogen/Gestagenkombinationstherapie +4

späte Menopause +13

BMI 25-30 +15

Rauchen +23

Bewegungsmangel (weniger als 2x40 min/Woche) +25

1 Whisky/Tag (>5 g/d) +25

BMI > 30 bis +45

 

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