 |  | Kerstin A. Gräfe |
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21.04.2026 18:00 Uhr |
Von gerotherapeutischen Wirkstoffen erhofft man sich, nicht nur die Gesamtlebensdauer, sondern auch die Lebensspanne in Gesundheit zu verlängern. / © Getty Images/Ira T. Nicolai
Der Begriff Seneszenz leitet sich ab von dem lateinischen Wort senescere = alt werden, altern. Darunter versteht man den biologischen Prozess, dass die meisten Zellen nach einer bestimmten Zahl an Zellteilungen ihr Wachstum einstellen. Diese »alten« Zellen sollen eigentlich mittels Apoptose entsorgt werden, was aber oft misslingt. Die Apoptose-resistenten Zellen leben weiter und bleiben trotz makromolekularer Schäden und einer mitochondrialen Dysfunktion stoffwechselaktiv. Sie sezernieren zum Beispiel Zytokine, Chemokine, gewebezerstörende Proteasen und Wachstumsfaktoren. All dies resultiert in einem charakteristischen »Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp« (SASP), der Schäden an umliegenden Zellen anrichten und somit altersassoziierte Erkrankungen begünstigen kann.
Mit sogenannten senotherapeutischen Ansätzen versucht man, modulierend in den zellulären Alterungsprozess einzugreifen. Damit sollen die Gesamtlebensdauer sowie auch die Lebensspanne in Gesundheit (Healthspan) verlängert werden. Erste klinische Studien liefern vorsichtig optimistische Signale. Die darin untersuchten Wirkstoffkandidaten stellt Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz von der Frankfurter Goethe-Universität in der aktuellen Ausgabe der DPhG-Mitgliederzeitschrift »Pharmakon« vor (Kasten).
»Pharmakon« erscheint sechsmal jährlich. Jede Ausgabe hat einen inhaltlichen Schwerpunkt, der aus unterschiedlichen Perspektiven aufbereitet wird. / © Avoxa
Prinzipiell verfolgt man zwei Ansätze: senolytische und senomorphe Therapien. Senolytische Therapien zielen darauf ab, seneszente Zellen zu eliminieren. Zu den Zielproteinen mit senolytischem Potenzial zählen unter anderem die antiapoptotischen Proteine der BCL-2-Familie, Tyrosinkinasen (TK), der Hypoxie-induzierbare Faktor-1α (HIF-1α), die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K), die Proteinkinase B (PKB), das Hitzeschockprotein HSP20 sowie die Transkriptionsfaktoren p53 und p21.
Von besonderem Interesse ist der experimentelle orale Arzneistoffkandidat Navitoclax von Abbvie, der zur Behandlung von Myelofibrose sowie anderen malignen Tumoren erprobt wird und als spezifischer Inhibitor der Familie der BCL-2-Proteine zur Apoptose von seneszenten Zellen führt.
Senolytisches Potenzial hat auch der TK-Inhibitor Dasatinib in Kombination mit dem PI3K-Inhibitor Quercetin. In einer Pilotsstudie verbesserte die Kombination bei Patienten mit primärer idiopathischer Lungenfibrose, die mit einer Anhäufung seneszenter Zellen einhergeht, die Länge der Gehstrecke und die körperliche Leistungsfähigkeit. Allerdings wurde die Verringerung der seneszenten Zellen in der Lunge nicht gezielt untersucht. Nachgewiesen wurde eine solche aber zum Beispiel in Untersuchungen der Wirkstoffkombination an Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung. Biopsien zeigten, dass die Anzahl seneszenter Zellen signifikant vermindert war und weniger proinflammatorische Stimuli freigesetzt wurden.
Auch das herzwirksame Steroidglykosid g-Strophantin (Ouabagenin) wurde als Senolytikum identifiziert. Es wirkt über die Induktion von NOXA, einem proapoptotischen BCL-2-Protein. Im Blick haben Forschende auch die Makrolidantibiotika Azithromycin und Roxithromycin, für die eine senolytische Wirkung auf seneszente humane Fibroblasten nachgewiesen werden konnte.
Mit senomorphen Therapeutika verfolgt man einen anderen Ansatz. Hier werden keine seneszenten Zellen eliminiert, sondern deren schädliche Auswirkungen entschärft. Zentral ist dabei die Unterbrechung der SASP-Produktion und -Sekretion. Als entscheidendes Target konnte der mTOR-Signalweg identifiziert werden. Das Protein koordiniert das Zellwachstum, reguliert den Stoffwechsel und fördert den SASP durch vermehrte Expression von NF-κB, IL-1a und die Serin/Threonin-Kinase MK2.
Die Behandlung von Mäusen mit dem mTOR-Inhibitor Rapamycin verlängerte deren Lebensdauer und verzögerte das Auftreten altersbedingter Funktionsstörungen. Auch für Metformin und JAK-Inhibitoren konnte gezeigt werden, dass sie nachweislich die SASP-Produktion senken. Ebenfalls senomorphe Eigenschaften weisen eine Reihe von zugelassenen Antikörpern auf, die gegen Schlüsselkomponenten des SASP gerichtet sind, darunter Interleukine wie IL-6, IL-1α, IL-1β und der Tumornekrosefaktor (TNF).
Eine Erweiterung der Indikation bestimmter Arzneistoffe auf das »Aufhalten des Alterns« ist allerdings noch ferne Zukunftsmusik. Zumal eine wichtige regulatorische Voraussetzung fehlt, nämlich die Anerkennung des Alterns als Krankheit. Im Fall des Falles hätte eine US-amerikanische Arbeitsgruppe um Professor Dr. Nils Barzilai, Direktor des Instituts für Alternsforschung am Albert Einstein College of Medicine in New York, geeignete Kandidaten parat. Die Gruppe beschäftigt sich seit mehr als zehn Jahren mit der Frage, welche bereits zugelassenen Arzneistoffe als evidenzbasierte Gerotherapeutika für eine Behandlung des Alterns geeignet sind.
Sie hat ein Ranking von zwölf in den USA zugelassenen Arzneistoffen mit gerotherapeutischem Potenzial veröffentlicht. Berücksichtigt wurden dabei präklinische und klinische Studien und es wurden nach entsprechenden Kriterien Punkte vergeben.
Bepunktet wurde zum Beispiel bei den präklinischen Parametern der Einfluss des Arzneistoffs auf die Gesamtlebensdauer und die Lebensdauer in Gesundheit von Nagetieren. Punkte in klinischen Studien gab es für den Einfluss des Arzneistoffs auf die Senkung der Sterblichkeit und die Verlängerung der Lebenszeit in Gesundheit beim Menschen.
Spitzenreiter der Liste mit der maximalen Punktzahl von 12 sind SGLT-2-Inhibitoren, gefolgt von Metformin und Bisphosphonaten mit je 11 Punkten und GLP-1-Rezeptoragonisten (10 Punkte). Rapamycin ist mit 9 und die Kombination Dasatinib/Quercetin mit 8 Punkten gelistet.
