Pädiatrie: Gene beeinflussen die Pharmakokinetik |
Thioguanin-Derivate wie Mercaptopurin sind in der Therapie akuter lymphatischer Leukämien (ALL) bei Kindern etabliert. Bei Überdosierung können sie lebensbedrohliche Nebenwirkungen auslösen. Daher muss die Dosis bei Kindern, die Mercaptopurin genetisch bedingt kaum verstoffwechseln können, drastisch reduziert werden. Mitunter reichen 10 bis 15 Prozent der Standarddosis aus.
Die Erklärung liegt in der Pharmakokinetik: Mercaptopurin unterliegt im Körper einer komplexen Metabolisierung. Über mehrere Zwischenschritte entstehen aktive Metabolite, die leukämische Blutzellen abtöten können, aber auch unwirksame Metabolite. Mercaptopurin wird durch die Xanthinoxidase und maßgeblich durch die Thiopurinmethyltransferase (TPMT) zu unwirksamen Metaboliten abgebaut und damit entgiftet. Mutationen (SNP) im TPMT-Gen können zu völlig funktionslosen Enzymen führen. Liegt eine solche Loss-of-function-Mutation im TPMT-Gen homozygot vor, werden die applizierten Thiopurine kaum oder nicht mehr verstoffwechselt. Die hohen Plasmakonzentrationen führen zu ausgeprägten und lang anhaltenden Schäden des blutbildenden Systems, zum Beispiel schweren Neutropenien und Thrombozytopenien mit einem hohen Risiko für schwere Infektionen.
Homozygote Träger von Loss-of-function-Mutationen des TPMT-Gens sollten daher nur 10 bis 15 Prozent der Standarddosis bekommen, heterozygote Träger etwa 50 Prozent. Ähnliches gilt für Azathioprin, eine Vorstufe von 6-Mercaptopurin, das nach Transplantation, bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und einigen Autoimmunerkrankungen im Kindesalter eingesetzt wird. Vor der Anwendung von Azathioprin und Mercaptopurin wird ein Gentest zur Bestimmung des Genstatus des TPMT-Gens vom Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) empfohlen. (ri/bmg)
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05.02.2014 l PZ
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