Pankreaskarzinom

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Zielgerichtete Therapien in Sicht

Jährlich erkranken in Deutschland rund 20.000 Menschen an einem exokrinen Pankreaskarzinom und fast ebenso viele sterben jedes Jahr daran. Frauen und Männer sind etwa gleich häufig betroffen. Das mittlere Erkrankungs­alter liegt bei 72 (Männer) beziehungsweise 76 Jahren (Frauen). Mit 11 Prozent ist die Gesamt-Fünf-Jahres-Überlebens­rate die niedrigste unter allen Krebs­erkrankungen. Kann der Tumor bereits im Stadium T1 operativ entfernt werden, beträgt sie bis zu 40 Prozent.

Häufig wird ein exokrines Pankreas­karzinom jedoch erst spät erkannt, wodurch die Heilungsaussichten schlecht sind. Außerdem metastasiert dieser Krebs früh und aggressiv. Histologisch sind mehr als 95 Prozent duktale Pan­kreasadenokarzinome (PDAC); daneben gibt es zystische Tumoren, die ebenfalls aus den Gangzellen hervor­gehen, und azinäre Tumoren, die sich von den sekretproduzierenden Par­enchymzellen ableiten.

Die Therapieoptionen sind überschaubar: Operation, Bestrahlung und/oder Chemotherapie je nach Tumor­stadium (Staging). Geringe Heilungschancen und hohe Nebenwirkungs­raten der Therapien belasten die Patienten stark. Zielgerichtete Therapien, mit denen es bei anderen Krebsarten häufig gelingt, das Tumorwachstum bei vergleichsweise guter Verträglichkeit über längere Zeiträume einzudämmen, sind beim exokrinen Pankreaskarzinom noch nicht verfügbar. Doch auch hier geht der Trend in diese Richtung.

So weisen mehr als 90 Prozent der PDAC eine aktivierende Mutation im Protoonkogen KRAS auf. Außer beim Pankreaskarzinom findet man KRAS-Mutationen häufig auch beim Kolo­rektal- und beim Lungenkarzinom. Eine Untergruppe der KRAS-Mutationen ist die KRAS-G12C-Punktmutation, die beim Pankreaskarzinom bei etwa 3 bis 5 Prozent der Patienten auftritt.

Mit Sotorasib (Lumykras®) steht ein ­selektiver KRAS-G12C-Inhibitor zur Verfügung. Dieser ist derzeit nur zur Behandlung des fortgeschrittenen nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit KRAS-G12C-Mutation zugelassen. Das Arzneimittel kann laut Leitlinie ­jedoch off Label bei Patienten mit Pan­kreaskarzinom nach Ausschöpfen aller therapeutischen Optionen eingesetzt werden.

Im Rahmen der Zulassung beim NSCLC werden sowohl Sotorasib als auch Adagrasib als Monotherapie angewendet. Beim Pankreaskarzinom laufen auch Studien zu Kombinationen mit Anti-EGFR- und Checkpoint-Inhibitoren. Aufgrund der geringen Häufigkeit der KRAS-G12C-Mutation handelt es sich dabei allerdings um Studien mit niedrigen Patientenzahlen.

Neue Wirkstoffe, die weitere KRAS-Mutationen adressieren, befinden sich in der präklinischen Prüfung. Zu diesen gehört MRTX1133, das nicht kovalent und selektiv KRAS-G12D inhibiert. Anders als KRAS-G12C findet man KRAS-G12D-Mutationen bei rund 42 Prozent der Patienten mit PDAC, sodass deutlich mehr Patienten profitieren könnten.

Eine Gruppe von weniger als 10 Prozent bilden Patienten mit KRAS-Wildtyp. Nicht KRAS selbst, sondern andere Treibermutationen stellen dabei wichtige Targets für eine zielgerichtete ­Therapie dar, zum Beispiel NTRK, NRG1, BRAF, ROS1 oder FGFR. Entsprechende Patienten lassen sich mittels eines ­molekularen Profilings identifizieren. So ist der RET-Inhibitor Selpercatinib (Retsevmo®) – neben der Behandlung RET-Fusions-positiver nicht kleinzelliger Lungenkarzinome und Schild­drüsenkarzinome – auch zur Behandlung fortgeschrittener RET-Fusions-­positiver solider Tumoren ohne nähere Bezeichnung der Entität zugelassen, wenn andere Therapieoptionen ohne diese Zielrichtung ausgeschöpft sind oder nur begrenzten klinischen Nutzen bieten. In Studien werden weitere für andere Tumorarten zugelassene Arzneistoffe untersucht. Dazu gehören der selektive irreversible EGFR-Blocker ­Afatinib (Giotrif®) sowie die FGFR-Inhibitoren Pemigatinib (Pemazyre®) und Erdafitinib (Balversa®).

Aber nicht alles ist Zukunftsmusik oder Off-Label-Anwendung. Die im vergangenen Jahr aktualisierte Leitlinie zum exokrinen Pankreaskarzinom nennt auch zielgerichtete Therapien. Demnach kann bei metastasierter Erkrankung alternativ zu einer Gemcitabin-Monotherapie eine Kombination aus Gemcitabin und dem EGFR-Inhibitor Erlotinib (Tarceva®) eingesetzt werden. In Studien zeigte sich aber, dass nicht alle Patienten gleichermaßen von der Kombination profitierten. Einen deutlichen Überlebensvorteil zeigten Patienten, die unter der Kombination ein akneiformes Hautexanthem entwickelten. Daher rät die Leitlinie bei Ausbleiben eines solchen Exanthems, den Nutzen der Therapie frühzeitig zu überprüfen und die Kombinationstherapie gegebenenfalls zu beenden.

Ebenfalls zur Behandlung des metastasierten Pankreaskarzinoms zugelassenen ist der PARP-Inhibitor Ola­parib (Lynparza®). Voraussetzung für die Anwendung ist das Vorliegen einer BRCA1- oder BRCA2-Keimbahnmuta­tion. Die Prävalenz hierfür liegt bei 4 bis 7 Prozent. Die Mutation spielt auch bei Patienten mit positiver Familienanamnese sowie bei anderen Krebs­arten wie Mamma- oder Ovarialkarzinom eine Rolle. Außerdem müssen die Patienten für eine Platin-basierte Chemotherapie infrage kommen. Nach dieser kann dann eine Olaparib-Erhaltungstherapie erfolgen. In Studien zeigte sich unter der Therapie im Vergleich zu Placebo ein signifikant längeres progessionsfreies Überleben, wenn die Erkrankung unter der Platintherapie nicht fortgeschritten war.

Die Leitlinie listet auch eine Reihe von Studien zu Kombinationspartnern für eine Gemcitabin-basierte Chemotherapie auf, bei der kein Überlebensvorteil gegenüber einer alleinigen Chemo­therapie beobachtet wurde. Dazu gehören der VEGFR-Inhibitor Bevaci­zumab (Avastin®), der VEGF-Inhibitor Aflibercept (Eylea®) der der Multikinase-­Inhibitor Sorafenib (Nexavar®).

Die Beispiele zeigen: Zielgerichtete Therapien zur Behandlung des Pankreaskarzinoms sind möglich, aber schwer zu finden. Verschiedene Zielstrukturen wurden bereits identifiziert und lassen auf weitere hoffen. Doch häufig finden sie sich nur bei einem (kleinen) Teil der Patienten. Das erschwert nicht zuletzt die Durchführung von klinischen Studien.