Wirkort vieler Arzneistoffe |
 |  | Ulrike Holzgrabe |
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02.11.2025 08:00 Uhr |
Zur Unterdrückung von epileptischen Anfällen sollen die Natriumkanäle Nav1.1, 1.2 und/oder 1.6 blockiert werden (5) (Tabelle 1). Es ist bisher nicht gelungen, Nav1.1 oder 1.2 selektiv zu blockieren, weder mit kleinen Molekülen noch mit anderen Strategien.
Epileptische Anfälle können in jedem Alter auftreten. Die entwicklungsbedingte epileptische Enzephalopathie bei Kleinkindern geht mit einer anomalen Überaktivität des Nav1.6-Kanals einher. / © Shutterstock/vasara
Im Unterschied dazu gibt es für die im frühkindlichen Alter auftretende »entwicklungsbedingte (developmental) epileptische Enzephalopathie (DEE)« zwei Phase-II-Kandidaten. Diese Epilepsieform geht mit einer anomalen Überaktivität des Nav1.6 (»Gain-of-Function«-Mutante des Nav1.6-Kanals) einher. Die seltene (1 bis 3 Patienten pro 100.000), aber schwere neuropädiatrische Erkrankung ist durch psychomotorische und kognitive Störungen sowie Verhaltensauffälligkeiten gekennzeichnet (7). Das Sulfonamid NBI-921352 (Abbildung 3) verhindert Krampfanfälle in geringeren zerebralen und Plasma-Konzentrationen im Gehirn als diese bei einer Therapie mit den Antiepileptika Carbamazepin, Phenytoin oder Lacosamid notwendig sind (8).
Die hoch fluorierte Verbindung Prax562 (Relutrigin, Abbildung 3) unterdrückt den Ausbruch des Aktionspotenzials und reduziert dieses; sie wirkt bei DEE-Patienten ebenso gut wie Carbamazepin und ist Lamotrigin überlegen (9). In die multizentrische doppelblinde Phase-II-Studie EMBOLD wurden 16 Patienten zwischen 2 und 18 Jahren einbezogen. Relutrigin wurde gut vertragen und konnte die Zahl der Krampfanfälle nach 16 Wochen um 46 Prozent und nach elf Monaten um 90 Prozent reduzieren (10). Dieses sehr positive Ergebnis, das als Durchbruch in der Therapie der DEE gefeiert wird, muss nun in Phase-III-Studien, für die gerade Patienten rekrutiert werden, überprüft werden.
Auch Cannabidiol hemmt den Nav1.6-Kanal und ist effektiv bei Arzneistoff-resistenten Krampfanfällen. Allerdings beeinflusst es eine ganze Reihe anderer Zielstrukturen (5), was zu Off-Target-Effekten führt.
Abbildung 3: Strukturen der Nav1.6-Inhibitoren Prax562 (Relutrigin) und NBI-921352 sowie der Nav1.7-Inhibitoren PF-05089771 und GEN-3565 / © PZ/Wurglics
