Wirkort vieler Arzneistoffe

Von Lokalanästhetika und Antiarrhythmika sowie manchen Antiepileptika wissen wir seit Langem, dass sie mit den spannungsabhängigen Natriumkanälen in Wechselwirkung treten, um den Natriumeinstrom zu blockieren und damit ihre Wirkung zu entfalten. Bislang sind neun Kanaltypen bekannt, die an verschiedenen Organsystemen lokalisiert sind und eine ähnliche Grundstruktur haben – mit geringfügigen, aber wichtigen Unterschieden. Diese Details kann man zur Entwicklung selektiver Arzneistoffe nutzen. Die Struktur der Natriumkanäle, ihre Aktivierung und die Wirkweise der interagierenden Arzneistoffe werden hier dargestellt.

Der Ablauf eines Aktionspotenzials ist mit Schwellenspannung, Depolarisation (Na⁺-Einstrom), Repolarisation (K⁺-Ausstrom), Hyperpolarisation und wieder Ruhepotenzial schon lange bekannt. Dagegen wurden die strukturellen Details der Natriumkanäle und ihre Funktionsweise erst in den letzten Jahren durch kryo-elektronenmikroskopische und Moleküldynamik-Untersuchungen erforscht.

Die Natriumkanäle (Na_v) gehören zur Superfamilie der spannungsabhängigen (voltage-gated) Kationenkanäle, wie auch K_v und Ca_v-Kanäle.

Prinzipiell bestehen die komplex aufgebauten, aus etwa 2000 Aminosäuren bestehenden Natriumkanäle aus einer α-Einheit, die aus vier miteinander verbundenen, nicht identischen, aber homologen Domänen (DI bis DIV) besteht. Jede Domäne besteht wiederum aus sechs miteinander verbundenen transmembranären Segmenten (S1 bis S6), wobei S1 bis S4 spannungsempfindliche Module (voltage-sensing domains VSD1 bis VSD4) sind und S5 und S6 eine zentrale Pore bilden (Porenmodul PM) (1). Dabei sind S4 und S5 über einen Linker miteinander verbunden. Die Abbildung 1 zeigt den komplizierten Aufbau anschaulich. S5 und S6 sind über einen extrazellulären Haarnadel-Loop miteinander verbunden, der den Ionenkanälen den Namen P-Loop-Kanäle gegeben hat.

An diesem Prozess sind die Porenmodule S5 und S6 beteiligt (Abbildung 1). Diese bestehen aus

• einem extrazellulären Vestibül, das mit der β-Einheit in Kontakt steht und den ganzen Aktivierungsprozess beeinflusst;
• einem Ionenselektivitätsfilter, der zwischen Natrium-, Kalium- und Calciumionen unterscheiden kann. Ein DEKA-Motiv (Asp, Glu, Lys, Ala) umsäumt den Filter, sodass hydratisierte Natriumionen gebunden werden und später passieren können. Hydratisierte Calciumionen sind zu groß und Kalium zu wenig hydratisiert, sodass Letztere aufgrund ihrer konzentrierten Ladung am Filter hängen bleiben;
• einer zentralen, hoch konservierten Kavität, in die Arzneistoffe gelangen, damit den Kanal blockieren und den Natrium-Einwärtsstrom antagonisieren;
• einem Aktivierungstor (S6) am intrazellulären Ende der Pore. Bei Deaktivierung der VSD bewegt sich die S4-Helix 7 Å einwärts und der S4-S5-Linker verschließt das Tor. Dann können die Natriumionen zwar noch in die zentrale Kavität, aber nicht mehr in die Zelle gelangen. Bei Aktivierung verläuft der Prozess umgekehrt. Ein Iso-Phe-Met-Motiv im DIII-DIV-Linker kann den Inaktivierungsprozess beschleunigen.

Wie gelangen nun Arzneistoffe wie Lokalanästhetika oder Antiarrhythmika in den Natriumkanal, um ihn blockieren zu können? Zwei Wege sind den sogenannten Porenblockern möglich.

• An den Interdomänen-Interfaces (zwischen VSD und PM) gibt es Fenster, die kleine lipophile Moleküle oder Lipide durchlassen. Diese erreichen so ihre Bindestelle in der zentralen Kavität im Kanal. Das geschieht zumeist, wenn der Kanal im Ruhezustand ist; das nennt man auch tonische Blockade durch ungeladene Moleküle.
• Wenn der Natriumkanal offen, also genutzt ist (used-dependent im S6-aktivierten Kanal), penetrieren Arzneistoffe von »unten«, also von der intrazellulären Seite, in die Kavität des Kanals und besetzen ihre Bindestelle.

In beiden Fällen müssen die Arzneistoffe, zum Beispiel Lokalanästhetika, die lipophile Membran passieren, also in einer lipophilen Form vorliegen. In beiden Fällen verschließen sie Teile des Kanals und eine Passage der Natriumionen ist nicht mehr möglich oder sie stabilisieren den inaktiven Zustand oder beides. In der zentralen Kavität liegen die Arzneistoffe positiv geladen vor und interagieren mit Tyrosin-Resten im Natriumkanal (2). Um für beide Prozesse geeignet zu sein, müssen sie sowohl positiv geladen (protoniert) als auch neutral (unprotoniert) sein können. Dazu müssen die sekundären oder tertiären Amine der Lokalanästhetika einen pKa zwischen 7,5 und 9,0 haben (Abbildung 2).

Die neutralen Stoffe Carbamazepin und Lamotrigin komplexieren vermutlich ein Natriumion, um geladen zu sein (3).

Die Frage stellt sich, welchen Weg welcher Arzneistoff nimmt und wie er jeweils bindet. Obgleich es viele Moleküldynamikrechnungen mit verschiedenen Verbindungen gibt (4), sind keine klaren Regeln erkennbar. Neutrale Arzneistoffe wie Benzocain und Phenytoin scheinen »gerne« Interdomänen-Fenster aufgrund ihrer kleinen Größe zu nutzen. Dagegen können Lokalanästhetika wie Lidocain oder Etidocain beide Wege nehmen.

Hiermit stellt sich eine weitere Frage: Reicht das bisherige Wissen, um rational neue Wirkstoffe zu designen, die gezielt mit einem der Natriumkanäle wechselwirken?

Erregbare Zellen, die von spannungsabhängigen Natriumkanälen reguliert werden, finden sich in Neuronen, Kardiomyozyten und Muskelzellen. Natriumkanäle ähneln sich zwar vom generellen Aufbau und der allgemeinen Funktionsweise her, aber die neun Kanalsubtypen sind strukturell unterschiedlich und ihre Erregung (Na⁺-Einstrom) hat unterschiedliche Funktionen. Umgekehrt formuliert: Ihre Störung ruft unterschiedliche Krankheitsbilder hervor.

Während Na_v1.1, 1.2 und 1.6 bei zu hoher Feuerfrequenz epileptische Anfälle hervorrufen können, löst eine Übererregung von Na_v1.4 Myotonie (vermehrte Muskelspannung) und von Na_v1.5 Arrhythmien am Herzen aus. Na_v1.7 bis 1.9 steuern die Schmerzverarbeitung (Tabelle 1).

Alle bisher bekannten Arzneistoffe, die mit Natriumkanälen interagieren, blockieren mehr oder weniger unselektiv alle Kanäle, wobei Lokalanästhetika sowohl tonisch als auch use-dependent in neutralem und geladenem Zustand des Kanals agieren. Moleküldynamik-Simulationen haben ergeben, dass die neutralen Wirkstoffe Carbamazepin und Lamotrigin sowie Lidocain im Zentrum der großen Kavität binden, wenn auch an verschiedenen Stellen (6). Solche mittels Moleküldynamik erzeugten Ergebnisse erzielt man auch für andere neutrale Antiepileptika.

Da Lokalanästhetika Schmerz lokal unterdrücken sollen, zum Beispiel bei kleinen Operationen oder Zahnbehandlungen, werden sie auch lokal in der Peripherie appliziert und sollten dabei nicht in den Kreislauf gelangen. Das bedeutet, dass eine selektive Blockade nur von Na_v1.7 bis 1.9 gar nicht notwendig ist. Dagegen ist bei der Behandlung von Arrhythmien, Epilepsien oder Schmerz eine gewisse Subtyp-Selektivität zu einzelnen Natriumkanälen wünschenswert.

Zur Unterdrückung von epileptischen Anfällen sollen die Natriumkanäle Na_v1.1, 1.2 und/oder 1.6 blockiert werden (5) (Tabelle 1). Es ist bisher nicht gelungen, Na_v1.1 oder 1.2 selektiv zu blockieren, weder mit kleinen Molekülen noch mit anderen Strategien.

Die hoch fluorierte Verbindung Prax562 (Relutrigin, Abbildung 3) unterdrückt den Ausbruch des Aktionspotenzials und reduziert dieses; sie wirkt bei DEE-Patienten ebenso gut wie Carbamazepin und ist Lamotrigin überlegen (9). In die multizentrische doppelblinde Phase-II-Studie EMBOLD wurden 16 Patienten zwischen 2 und 18 Jahren einbezogen. Relutrigin wurde gut vertragen und konnte die Zahl der Krampfanfälle nach 16 Wochen um 46 Prozent und nach elf Monaten um 90 Prozent reduzieren (10). Dieses sehr positive Ergebnis, das als Durchbruch in der Therapie der DEE gefeiert wird, muss nun in Phase-III-Studien, für die gerade Patienten rekrutiert werden, überprüft werden.

Auch Cannabidiol hemmt den Na_v1.6-Kanal und ist effektiv bei Arzneistoff-resistenten Krampfanfällen. Allerdings beeinflusst es eine ganze Reihe anderer Zielstrukturen (5), was zu Off-Target-Effekten führt.

Funktionsstörungen, die durch den Na_v1.4 verursacht werden, sind sehr selten. Häufig ist ein Arginin-Rest gegen ein Cystein, Histamin oder Prolin ausgetauscht. Meist wird eine beeinträchtigte oder verzögerte Relaxation der Skelettmuskulatur beobachtet. Die dadurch verursachten Myopathien werden mit Antiarrhythmika oder Antiepileptika wie Mexiletin, Ranolazin oder Lamotrigin behandelt. Weitere bekannte Arzneistoffe sind in klinischen Prüfungen für die neue Indikation (»Repurposing«).

Erwähnt sei, dass das bei Morbus Parkinson eingesetzte Safinamid neben der MAO-B-Hemmung auch den Na_v1.4-Kanal und damit die anomale Muskelübererregbarkeit sowie die damit einhergehende Myotonie hemmt (11).

Im Unterschied zum Verlauf des Aktionspotenzials im zentralen und im peripheren Nervensystem sowie im Skelettmuskel ist der Verlauf am Herzen durch eine Plateauphase nach der Depolarisation nach Natriumeinstrom charakterisiert. Diese wird durch einen Calciumeinstrom unterhalten, bevor dann ein Kaliumausstrom zur Repolarisation bis zum Ruhepotenzial folgt. Zur Behandlung einer Arrhythmie können alle Ionenströme durch Arzneistoffe beeinflusst werden.

Alle Blocker sind nicht ideal. Jedoch kam die Entwicklung von neuen Antiarrhythmika nach der Einführung von Dronedaron 2009 zum Stillstand, was aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen zwar verständlich, aber sehr bedenklich ist (5).

Die derzeitige Behandlung von Schmerzen, insbesondere von chronischen Schmerzen, mit nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) oder Opioiden ist durch schwere Nebenwirkungen sowie Suchtpotenzial geprägt. Hinzu kommen geschätzte 110.000 Todesfälle/Jahr aufgrund von Opioid-Überdosierungen allein in den USA.

Da die Natriumkanäle 1.6 bis 1.8 eine zentrale Rolle beim »Feuern« der Aktionspotenziale bei der Nozizeption spielen, ist es per se erfolgversprechend, diese Kanäle zu blockieren. Da der Na_v1.6-Kanal sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem vorkommt, ist er aufgrund der zu erwartenden kognitiven, motorischen und sensorischen Nebenwirkungen wenig geeignet für die Schmerztherapie.

Mit einer Art dynamischer Patch-Clamp-Methode, die elektronisch den Na_v1.7-Strom an sensorischen Neuronen entfernen kann, konnte sichergestellt werden, dass die Na_v1.7-Kanäle essenziell für die Schmerzweiterleitung sind, also ihre Inhibierung zur Schmerzbehandlung herangezogen werden kann. Das Arylsulfonamid PF-05089771 (Abbildung 3), das strukturelle Ähnlichkeit zum Na_v1.5-Blocker NBI-9321352 hat, zeigte zwar eine große Selektivität zum Na_v1.7, hatte aber in klinischen Studien nur wenig Effekt, wahrscheinlich weil es sehr stark an Plasmaprotein gebunden wird.

In Tierversuchen wurde zudem die analgetische Wirkung des in der Peripherie wirkenden Sulfonamids GEN-3565 (Abbildung 3) gezeigt. Der Wirkstoff wies zudem günstige pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften auf (12). GEN-3565 bindet an die VSD4-Domäne (13).

Auch Tetrodotoxin und Saxitoxin, beide gekennzeichnet durch (sehr basische und damit protonierte) Guanidinium-Strukturelemente, sind potente Blocker des Na_v1.7-Kanals, zeigen aber Nebenwirkungen am autonomen Nervensystem, zum Beispiel Hypotonie. Alle Substanzen sind noch weit von klinischen Untersuchungen entfernt (5).

Im Januar 2025 wurde das oral verfügbare Suzetrigin (Journavx®) von Vertex (VX-158, Abbildung 4) von der FDA zugelassen. Es ist der erste Na_v-Kanalblocker, mit dem akute und neuropathische Schmerzen gut behandelt werden können. Es stabilisiert sehr selektiv den geschlossenen Na_v1.8-Kanal durch Bindung an VSD2; zum Vergleich: Lidocain blockiert alle offenen Natriumkanäle!

Nach einer Initialdosis von 100 mg und einer Folgedosierung von 50 mg alle zwölf Stunden war die Wirkung von Suzetrigin bei mittelschweren und schweren akuten Schmerzen signifikant besser als Placebo und vergleichbar mit Hydrocodon (NAVIGATE2-Studie). Bei neuropathischen Schmerzen, verursacht durch eine periphere diabetische Neuropathie, wurden eine signifikante Reduktion bei einer relativ geringen Dosis von etwa 50 mg/d erzielt. Aus den Zusammenfassungen aller bisher publizierten Phase-II- und -III-Studien (15) geht allerdings hervor, dass nur das 100/50-mg-Schema eine zuverlässige Schmerzreduktion bewirkt.

Vorsicht ist geboten bei der Kontrazeption. Es sollten zusätzlich eine nicht hormonelle Verhütungsmethode vorgenommen werden.

Die pharmakokinetischen Daten sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Suzetrigin wird in der Leber metabolisiert und zu etwa 50 Prozent über den Stuhl ausgeschieden, dabei zu 9 Prozent unverändert. 44 Prozent werden mit dem Urin eliminiert.

Die selektive Blockade der einzelnen spannungsabhängigen Natriumkanäle – Präzisionsmedizin genannt – birgt offenbar ein großes therapeutisches Potenzial, das es zu nutzen gilt. Suzetrigin ist ein erster Schritt. Weitere Arzneistoffe sind in der klinischen Pipeline, zum Beispiel zur Behandlung von Epilepsie und Schmerz (Na_v1.8-Blocker). Viele neue Moleküle, die mithilfe der Strukturkenntnis der Kanäle und der Kryo-Elektronenmikroskopie designt wurden, müssen »nur« noch optimiert werden.