Chromosome

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Wie X und Y unsere Gesundheit beeinflussen

Bemerkenswertes tut sich gerade im Bereich der Forschung rund um die Geschlechtschromosomen X und Y. Den wichtigsten Erkenntnissen aus diesen Forschungsaktivitäten widmet sich ein News-Feature im Fachjournal »Nature«. Die Wissenschaftsjournalistin Dr. Claire Ainsworth hat mit Forschenden auf diesem Feld gesprochen und bemerkenswerte neue Erkenntnisse zusammengefasst.

Den Ausgangspunkt der neuen Erkenntnisse bildet ein klassisches Problem der Dosiskompensation. Da Frauen zwei X-Chromosomen besitzen, Männer jedoch nur eines, wird bei Frauen typischerweise eines der beiden X-Chromosomen durch ein langes RNA-Molekül inaktiviert. Diese RNA, die von den X-Chromosomen selbst gebildet wird, sobald zwei davon in einer Zelle präsent sind, wird als Xist (Xi) bezeichnet. Doch diese Inaktivierung ist keine binäre Abschaltung. Denn mindestens 20 Prozent der Xi-Gene entkommen der Inaktivierung (»Escape-Gene«). Offensichtlich kann deren Expression tiefgreifende Auswirkungen auf das gesamte Genom haben.

Ein besonders anschauliches Beispiel stammt aus der Arbeitsgruppe der UCLA-Genetikerin Professor Dr. Karen Reue. Sie studiert Statin-Nebenwirkungen, vor allem Muskelschmerzen unter einer Statintherapie, die bei Frauen doppelt so häufig auftreten wie bei Männern. Die naheliegende Vermutung, die Ursache für dieses geschlechtsspezifische Problem liege im Hormonstatus, erwies sich als falsch. Stattdessen identifizierte Reues Team das Xi-Escape-Gen »Kdm5c« als zentralen Faktor.

Das Kdm5c-Gen codiert für eine Histondemethylase der KDM5-Familie (Lysine Demethylase 5C). Das Enzym katalysiert spezifisch die Demethylierung von tri- und dimethyliertem Histon H3 an Lysin 4 (H3K4me3/me2) und agiert damit als epigenetischer Repressor, indem es aktive Methylierungsmarken entfernt und so die Transkription seiner Zielgene hemmt.

Die Expression dieses Escape-Gens stört die Fettsäurebiosynthese, insbesondere die Produktion von Docosahexaensäure (DHA), eine langkettige, mehrfach ungesättigte Fettsäure, die zur Gruppe der Omega-3-Fettsäuren gehört.

Bemerkenswert ist der therapeutische Ansatz, der sich daraus ableitet: Eine DHA-Supplementierung durch Fischöl konnte metabolische Statin-Nebenwirkungen in weiblichen Mäusen teilweise umkehren. Darüber hinaus korreliert eine erhöhte KDM5C-Expression im Fettgewebe beim Menschen auch mit einem höherem BMI, während eine Suppression der KDM5C-Expression im Mausmodell die Bildung von thermogenem braunem Fettgewebe fördert.

Besondere Brisanz entfaltet das Thema der X-Chromosom-Inaktivierung im Kontext von Autoimmunerkrankungen, bei denen Frauen etwa 80 Prozent der Betroffenen stellen. Hier steht das Escape-Gen »TLR7« (Toll-like Rezeptor 7) im Fokus, das für einen bedeutenden Immunrezeptor codiert.

Eine erhöhte Dosis des TLR7-Proteins verleiht XX-Immunzellen zwar die Eigenschaft, stärker auf virale Infektionen zu reagieren, kann aber bei übermäßiger Expression zur Produktion von Autoantikörpern gegen körpereigene RNA führen, die mit einem systemischen Lupus erythematodes (SLE) assoziiert sind.

Dass die Xi-Inaktivierung selbst dynamisch ist und sich etwa in B-Zellen bei immunologischer Aktivierung reversibel verändert, verleiht dem Mechanismus eine neue funktionelle Dimension, indem das Immunsystem gezielt auf ein Reservoir X-chromosomaler Immungene zurückgreifen zu können scheint.

Parallel dazu verdichten sich Hinweise auf die Relevanz des Y-Chromosoms jenseits seiner Rolle in der Gonadenentwicklung. Der Verlust des Y-Chromosoms in somatischen Zellen, der mit dem Altern zunimmt, wurde mit Krebserkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Herzerkrankungen in Verbindung gebracht.

Daten des Whitehead Institute zeigen zudem, dass die kombinierte Wirkung von Xi und Y die Expression von rund 21 Prozent aller in den untersuchten Zelltypen exprimierten Gene beeinflusst, ein Ausmaß, das den bisherigen Blick auf chromosomale Dosiseffekte weit übersteigt.

Was sich abzeichnet, ist ein Paradigmenwechsel insbesondere mit Blick auf das X-Chromosom. Xist und die Escape-Landschaft des X-Chromosoms werden nicht mehr allein als Kompensationsmechanismus verstanden, sondern als aktive Gestalter der Sexdifferenzierung in somatischen Geweben.

Therapeutisch ergeben sich daraus konkrete Ansatzpunkte. Aktuell konzentriert man sich hier auf CRISPR-basierte Eingriffe, auf die Entwicklung epigenetischer Pharmaka sowie auf die Suche nach gezielten Inhibitoren von Escape-Gen-Proteinen. Die klinische Translation steht noch am Anfang, doch zumindest sind die molekularen Weichen gestellt.