 |  | Theo Dingermann |
 |
10.08.2026 18:00 Uhr |
Der therapeutische Hebel liegt genau hier. Sowohl die genetische Herunterregulierung der Bindestelle für phosphoryliertes Tau im Komplex I als auch der niedermolekulare Komplex-I-/RET-Inhibitor CPT (6-Chlor-3-(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)-2-mercapto-7-methoxyquinazolin-4(3H)-on) durchbrechen die Schleife. In der Fliege stellte CPT Bewegungs- und Gedächtnisleistung wieder her und verlängerte die Lebensspanne. In dem Mausmodell rTg4510 besserte die orale Behandlung dosisabhängig die kognitiven Defizite im Morris-Wasserlabyrinth, verringerte die Hirnatrophie, die Neuroinflammation und den Neuronenverlust und senkte DNA-Schäden sowie Apoptosemarker.
In den humanen iPSC-Neuronen schützte die RET-Hemmung nicht nur vor einer primären Tauopathie, sondern auch vor sogenannten APP-Duplikations-Neuronen, einem Sekundärmodell des Morbus Alzheimer, in dem endogenes Tau nachweislich einen reversen Elektronentransport unterhalb von APP aktiviert.
Besonders attraktiv aus pharmakologischer Sicht ist die Beobachtung, dass die RET-Hemmung den Anteil phosphorylierten Taus reduziert, ohne das Gesamt-Tau anzutasten. Anders als eine vollständige Tau-Depletion, die physiologische Funktionen gefährden könnte, adressiert dieser Ansatz gezielt die pathologische Fraktion.
Die Forschenden ordnen ihren Befund zudem in die Geroscience-Hypothese ein. Danach werden Komplex-I-Untereinheiten in Modellorganismen mit Langlebigkeit und Neuroprotektion assoziiert. Eine milde Hemmung von Komplex I könnte demnach schützen, ohne die essenzielle mitochondriale Funktion zu kompromittieren.
Offen bleibt, ob weitere mit frontotemporaler Demenz (FTD) assoziierte Tau-Mutationen und andere krankheitsassoziierte Varianten RET auf gleiche Weise anfachen und wie zelltypspezifisch die Kopplung von RET und Tau-Phosphorylierung ausfällt. Auch ist zu bedenken, dass zwei der Seniorautoren als Mitgründer des Unternehmens Cerepeut ein wirtschaftliches Interesse an der Verwertung deklariert haben.
Dennoch verschiebt die Arbeit den Blick auf die Tauopathien substanziell. Nicht Tau allein und nicht die Mitochondrien allein, sondern ihre wechselseitige Verstärkung über einen umkehrbaren Elektronenfluss rückt als gemeinsamer Krankheitsmechanismus und als potenzielle pharmakologische Zielstruktur in den Vordergrund.
