Zellatmung gestört

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Wie pTau Neuronen sterben lässt

Bei bestimmten neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Morbus Pick oder der Progressiven supranukleären Blickparese bilden sich Fibrillen aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein (dTau) im Inneren von Nervenzellen. Zusätzlich ist auch die Funktion der Mitochondrien in den Nervenzellen gestört. Den Zusammenhang zwischen den beiden Faktoren haben nun  Forschende um Dr. Wen Li von der Stanford University School of Medicine, USA, aufgeklärt. Wie sie im Fachjournal »Neuron« berichten, ist der reverse Elektronentransport (RET) an Komplex I der Atmungskette das fehlende Bindeglied zwischen den beiden. Das macht RET zu einem vielversprechenden Angriffspunkt für Therapien, etwa gegen Alzheimer-Demenz.

Im gesunden Neuron fließen die Elektronen an der inneren Mitochondrienmembran vorwärts, von Komplex I über Komplex III bis zu Komplex IV, wo sie Sauerstoff zu Wasser reduzieren. Dieser Vorwärtstransport baut den Protonengradienten für die ATP-Synthese auf und erzeugt reaktive Sauerstoffspezies (ROS) nur als geringfügiges Nebenprodukt.

Unter bestimmten Bedingungen, beispielsweise einem stark reduzierten Coenzym-Q-Pool oder einem überhöhten Membranpotenzial, kehrt sich die Richtung jedoch um. Bei dem resultierenden reversen Elektronentransport werden Elektronen gegen das Redoxgefälle zurück in Komplex I gedrückt, NAD⁺ wird zu NADH reduziert und es entstehen große Mengen ROS. Dieser reverse Elektronentransport gilt als Stress- und Alterungsphänomen. Seine physiologische Steuerung war bislang kaum verstanden.

Genau an dieser Steuerung, so die zentrale Erkenntnis der aktuell publizierten Studie, ist Tau beteiligt. In menschlichen Neuronen, die die Forschenden durch Differenzierung induzierter pluripotenter Stammzellen herstellten, ebenso wie in Neuronen von Fliegen und in Mäusen aktivieren bestimmte pathogene Tau-Varianten den reversen Elektronentransport, der durch eine erhöhte ROS-Produktion und ein gesenktes NAD⁺/NADH-Verhältnis messbar wird.

Der Effekt ließ sich nicht nur in den Tiermodellen bestätigen. Auch in post mortem gewonnenem Hirngewebe von Patienten, die an progressiver supranukleärer Blickparese, einer Erkrankung, die den Tauopathien zugeordnet wird, oder an einer Alzheimer-Demenz erkrankt waren, konnte ein reverser Elektronentransport nachgewiesen werden.

Auf molekularer Ebene zeigen die Forschenden, dass Tau tatsächlich in die Mitochondrien eindringt. Importiertes Tau-Protein, das an der paired-helical-filaments-1 (PHF-1)-Stelle im C-Terminus phosphoryliert ist, ist gegen den Verdau durch Proteinase-K geschützt. Es lagert sich an die Innenmembran an und interagiert direkt mit einer Untereinheit von Komplex I. Diese Bindung verändert offenbar die Konformation des Komplexes und begünstigt den RET.

Entscheidend ist der Phosphorylierungsstatus: Eine nicht phosphorylierbare Tau-Mutante sowie speziell konstruierte Tau-Varianten verlieren die Fähigkeit, RET anzuschalten, und büßen zugleich ihre Neurotoxizität ein.

Damit schließt sich ein Teufelskreis, den die Arbeit als eigentlichen Treiber der Neurodegeneration beschreibt. Der von pTau ausgelöste RET erzeugt ROS und verschiebt den NAD⁺/NADH-Haushalt. Beide Signale wiederum verstärken die Aktivität der Kinasen, die die Phosphorylierung von Tau katalysieren. Mehr phosphoryliertes Tau bedeutet mehr RET – eine selbstverstärkende Rückkopplungsschleife, die pathologische Mengen an ROS und pTau anhäuft.

Unter physiologischen Bedingungen, so die Deutung der Forschenden, ist dieselbe Tau-abhängige RET-Regulation ein normaler Mechanismus der Stressanpassung, der erst bei anhaltendem Stress und im Alter entgleist.

Der therapeutische Hebel liegt genau hier. Sowohl die genetische Herunterregulierung der Bindestelle für phosphoryliertes Tau im Komplex I als auch der niedermolekulare Komplex-I-/RET-Inhibitor CPT (6-Chlor-3-(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)-2-mercapto-7-methoxyquinazolin-4(3H)-on) durchbrechen die Schleife. In der Fliege stellte CPT Bewegungs- und Gedächtnisleistung wieder her und verlängerte die Lebensspanne. In dem Mausmodell rTg4510 besserte die orale Behandlung dosisabhängig die kognitiven Defizite im Morris-Wasserlabyrinth, verringerte die Hirnatrophie, die Neuroinflammation und den Neuronenverlust und senkte DNA-Schäden sowie Apoptosemarker.

In den humanen iPSC-Neuronen schützte die RET-Hemmung nicht nur vor einer primären Tauopathie, sondern auch vor sogenannten APP-Duplikations-Neuronen, einem Sekundärmodell des Morbus Alzheimer, in dem endogenes Tau nachweislich einen reversen Elektronentransport unterhalb von APP aktiviert.

Besonders attraktiv aus pharmakologischer Sicht ist die Beobachtung, dass die RET-Hemmung den Anteil phosphorylierten Taus reduziert, ohne das Gesamt-Tau anzutasten. Anders als eine vollständige Tau-Depletion, die physiologische Funktionen gefährden könnte, adressiert dieser Ansatz gezielt die pathologische Fraktion.

Die Forschenden ordnen ihren Befund zudem in die Geroscience-Hypothese ein. Danach werden Komplex-I-Untereinheiten in Modellorganismen mit Langlebigkeit und Neuroprotektion assoziiert. Eine milde Hemmung von Komplex I könnte demnach schützen, ohne die essenzielle mitochondriale Funktion zu kompromittieren.

Offen bleibt, ob weitere mit frontotemporaler Demenz (FTD) assoziierte Tau-Mutationen und andere krankheitsassoziierte Varianten RET auf gleiche Weise anfachen und wie zelltypspezifisch die Kopplung von RET und Tau-Phosphorylierung ausfällt. Auch ist zu bedenken, dass zwei der Seniorautoren als Mitgründer des Unternehmens Cerepeut ein wirtschaftliches Interesse an der Verwertung deklariert haben.

Dennoch verschiebt die Arbeit den Blick auf die Tauopathien substanziell. Nicht Tau allein und nicht die Mitochondrien allein, sondern ihre wechselseitige Verstärkung über einen umkehrbaren Elektronenfluss rückt als gemeinsamer Krankheitsmechanismus und als potenzielle pharmakologische Zielstruktur in den Vordergrund.