Epilepsie

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Wie eine ketogene Diät auf das Gehirn wirkt

Eine ketogene Diät ist eine extrem kohlenhydratarme, aber sehr fettreiche Ernährungsform. Sie greift tiefer in das Gehirn ein, als dies klinische Beobachtungen vermuten lassen. Dies ist das durchschlagende Resümee einer Studie von Forschenden um Dr. Marion I. Stunault vom Department of Cell Biology and Physiology der Washington University School of Medicine in St. Louis, deren Ergebnisse jetzt im Fachjournal »Cell Reports« publiziert wurden.

Aus der Studie lasse sich ein plausibler Mechanismus für die antiepileptische und neuroprotektive Wirkung einer ketogenen Diät ableiten. »Es gibt viele Schnittstellen zwischen Ernährung und Krankheit, die uns zu potenziellen Behandlungsstrategien führen könnten, wenn wir mehr darüber wüssten«, sagt der Seniorautor der Studie, Professor Dr. Ghazaleh Ashrafi, in einer Pressemitteilung zu der Studie der Washington University School of Medicine. Dann sollte es gelingen, die antikonvulsive Wirkung nachzuahmen, ohne die Ernährung des Patienten grundlegend ändern zu müssen, ergänzt Ashrafi.

Bei der für Kinder mit medikamentenresistenter Epilepsie empfohlenen Ernährung müssen 90 Prozent der täglichen Kalorien über Fettquellen kommen. Bei strikter Adhärenz kann dadurch die Anfallrate bei manchen Patienten um 50 Prozent reduziert werden. Aber wieso? Und lassen sich die gewünschten Effekte auch durch eine weniger strikte, nur schwer einzuhaltende Diät erreichen?

Im Mausmodell identifizieren die Forschenden den Hippocampus als zentralen Ort, an dem durch eine ketogene Diät Stoffwechsel, Genregulation und Synapsenfunktion eng ineinandergreifen. Bereits nach wenigen Wochen Ketose werden hunderte hippocampale Gene umprogrammiert. Auffallend viele dieser Gene zeigen einen Bezug zu exzitatorischen Synapsen, dendritischen Dornen und der postsynaptischen Dichte. Zudem wird durch die Ketose die Expression einzelner GABA_A‑Rezeptor‑ und Ionenkanal‑Gene so verschoben, dass die Erregungs‑/Inhibitionsbalance in Richtung einer Inhibition umschlägt.

Aber nicht nur auf Genexpressionsebene stellen sich durch die ketogene Diät neue Gleichgewichte ein. Auch auf epigenetischer Ebene konnten die Forschenden eine neue charakteristische Signatur von Histon‑Modifikationen identifizieren. So nimmt beispielsweise die Acetylierung der synapsenrelevanten Histonvariante H2A.Z zu, einer Variante des Histons H2A, die in besondere regulatorische Aufgaben eingebunden ist. Demgegenüber nehmen aktivierende Marker wie das an Lysin 4 acetylierte Histon H3 (H3K4ac) ab, und repressive Marker wie die methylierten Histon H3-Varianten H3K9me3 und H3K79me1 nehmen zu.

Auch reichert sich die Mono‑Methylierung von H3K4 (H3K4me1) gezielt an Promotoren ketogenetisch regulierter Gene an, wie die Forschenden zeigen können. Hinzu kommt eine β‑Hydroxybutyrylierung von Histon H3, was Ketonkörper als direkte epigenetische Signalgeber im Hippocampus positioniert.

Elektrophysiologie und Elektronenmikroskopie lassen für diese molekularen Reprogrammierungen ein klares Funktionsmotiv erkennen. Exzitatorische CA3‑CA1‑Synapsen, also die Synapsen, die zwischen der CA3- und CA1-Region des Hippocampus liegen, verlieren synaptische Aktivität und rutschen unter hochfrequenter Stimulation stärker in eine kurzfristige Depression, weil der Pool an Vesikeln mit Neurotransmittern messbar schrumpft. Dies lässt sich auch morphologisch darstellen. Inhibitorische Synapsen bleiben strukturell weitgehend verschont, zeigen aber veränderte Kinetiken der inhibitorischen postsynaptischen Potentiale.

Daraus resultiert eine frequenzselektive Dämpfung, indem exzitatorische Postsynapsenpotenziale abnehmen und inhibitorische Ströme in derselben Frequenz (40 Hz) stärker werden. Bei 20 und 100 Hz heben sich die Effekte dagegen weitgehend auf.

Die Forschenden interpretieren dieses Muster als energieeffiziente, epigenetisch vermittelte Presynapsen‑Adaptation, die die Verarbeitung hochfrequenter exzitatorischer Bursts im Hippocampus gezielt abschwächt. Dieses Muster ließe sich als energieökonomische und stabilisierende Antworten hoch metabolisch aktiver Synapsen auf den veränderten Brennstoffmix durch Ketose interpretieren. Das Remodeling von Synapsen dämpft die Erregbarkeit hippocampaler Netzwerke, insbesondere die Verarbeitung hochfrequenter exzitatorischer Bursts. Dies trägt zu den antiepileptischen und neuroprotektiven Effekten einer ketogenen Diät bei.

Gleichzeitig betonen die Autoren die Grenzen der Studie. Denn die Analysen basieren überwiegend auf Bulk‑Geweben. Sie erheben nicht den Anspruch einer Auflösung auf Ebene von Zell‑Typen, sodass insbesondere die Diversität inhibitorischer Interneurone und die kausale Verknüpfung einzelner histonischer Modifikationen mit spezifischen Transkriptions‑ und Synapsenphänotypen noch genauer zu erforschen bleiben. Dazu schlagen die Forschenden zielgerichtete epigenetische Editing‑Ansätze vor.