Hirnalterung

-

Wenn das Gehirn seine Immunabwehr umbaut

Lange galt das Altern des Gehirns als ein biologisch eher unspektakulärer Vorgang: Das Gewebe schrumpft, der Hippocampus verliert an Volumen, das Gedächtnis lässt nach – mit der Konsequenz eines gleichmäßigen, linear verlaufenden Leistungsverlusts. Zudem glaubte man, dass die Immunüberwachung durch die ortsständigen Immunzellen des Gehirns, die Mikroglia, embryonalen Ursprungs sei und ein Leben lang ihren Job mache. Jetzt deutet sich allerdings an, dass praktisch jede dieser Annahmen revisionsbedürftig ist. Offensichtlich verläuft das Altern des Gehirns nicht linear, sondern in Schüben und die Immunwache des Gehirns wird ab der Lebensmitte schrittweise durch Zellen aus dem Blut ersetzt.

Darauf weist eine Ende Juli im Fachjournal »Science« erschienene Publikation eines Teams um Professor Dr. Nathan R. Zemke von der University of California in La Jolla, USA, hin, in der die Ergebnisse umfassender Studien an post mortem gewonnenem Hippocampus-Gewebe von 40 Spenderinnen und Spendern über die gesamte Erwachsenenspanne hinweg gezeigt wurden (20 bis 100 Jahre).

Anders als in älteren Arbeiten, in denen im Wesentlichen die Genexpression untersucht wurde, kombinierte die kalifornische Arbeitsgruppe zwei komplementäre Verfahren, wodurch die Forschenden Zugang zu vier regulatorischen Ebenen erhielte: der Transkription, der Chromatinzugänglichkeit, dem Methylom und der chromosomalen 3D-Architektur.

Die Analysen zeigten, dass das Altern des Gehirns als nichtlinearer Prozess erfolgt mit einem markanten Umschlagpunkt um die Lebensmitte. Insgesamt identifizierten die Forschenden 4744 altersdifferenzielle Gene, die sich in rund zehn nichtlineare regulatorische Module gliedern. Vor allem zwischen dem 50. und dem 75. Lebensjahr kippt das System. Programme der Zytokinantwort werden hochgefahren, während Gene der mitochondrialen ATP-Synthese herunterreguliert werden.

Bemerkenswert ist auch, was die Forschenden nicht fanden. Klassische Seneszenzmarker der sogenannten »Zombiezellen«, die zwar noch leben, aber nicht mehr richtig funktionieren, ließen sich kaum nachweisen.  Das legt nahe, dass das Altern des Hippocampus weniger die Folge stillgelegter, seneszenter Zellen ist als eine des Immunzellenaustauschs und der energetischen Erschöpfung.

Der zentrale Befund der Arbeit betrifft die Mikroglia. So konnten die Forschenden zeigen, dass die embryonalen, im Hippocampus ansässigen Immunzellen (Micro1) im Verlauf des Alterns durch eine Population ersetzt werden, die zirkulierenden Blutmonozyten gleicht (Micro2).

Hier erweist sich das umfassende Methodenkonzept der Autoren als entscheidend. Denn basierend auf Messungen der Genexpression allein ist dieser Wechsel nicht sichtbar, weil die eingewanderten Zellen nach ihrer Ankunft das Transkriptionsprofil von Mikroglia annehmen. Der US-amerikanische Kardiologe Prof. Dr. Eric Topol, der der Arbeit eine eigene Besprechung widmet, spricht treffend von einer »transkriptomischen Illusion«.

Erst die DNA-Methylierung, die die zelluläre Herkunft wie ein Fingerabdruck bewahrt, entlarvt die Blutmonozyten-Signatur. Ein altersabhängiger klonaler Expansionsprozess ließ sich als Erklärung ausschließen; es handelt sich um echten Zustrom von außen.

Diese neuen Zellen sind nicht neutral. Micro2 zeigt ein ausgeprägt proinflammatorisches Profil mit Anreicherung von Typ-II-Interferon-Antwortgenen. So wird etwa Interleukin-15 mit dem Alter hochreguliert. Die 3D-Analyse des Chromatins zeigt die Ursache hierfür: Durch die Umfaltung des Genoms geraten der IL15-Promotor und ein weiter stromaufwärts gelegenes regulatorisches Element altersabhängig in direkten Kontakt, was die Zytokinfreisetzung antreibt.

Ermöglicht wird die Invasion durch Blutzellen überhaupt erst, weil die Bluthirnschranke durchlässig wird. Parallel dazu gehen Astrozyten, die für Schrankenfunktion und Synapsenversorgung zuständigen Gliazellen, verloren. Die Astrozyten sterben nicht abrupt, sondern in einem langsamen, stetigen Prozess von 0,2 Prozent pro Jahr ab dem 20. Lebensjahr. Dieser Prozess lässt sich über die Methylierung nachverfolgen. Auf molekularer Ebene dominieren eine verminderte Expression mitochondrialer Energiegene und Stresssignaturen.

Als Antwort auf den dadurch verursachten Energiemangel aktivieren die Zellen die lysosomale Mikroautophagie, die bis zum autophagieabhängigen Zelltod führen kann. Insgesamt beobachteten die Forschenden, dass die räumliche Genomorganisation im Zellkern mit dem Alter verloren geht. Diese Erosion der Genomtopologie könnte ein gemeinsamer Nenner sein, der die transkriptionellen und zellulären Veränderungen des alternden Gehirns verbindet.

Die Belastbarkeit der Befunde wird dadurch gestützt, dass eine zweite Gruppe um Dr. Julia Belk vom Department of Pathology der Stanford University, Kalifornien, dieselbe Kernaussage mit einem anderen Verfahren repliziert und erweitert hat. Statt über Methylierung verfolgten diese Forschenden die Zelllinien über somatische Mutationen, ein als Passenger Assisted Clone Tracking (PACT) bezeichneter Ansatz, und bestätigten so den Ursprung der Micro2-Zellen aus dem Knochenmark. Der Austausch beschränkt sich zudem nicht auf den Hippocampus, sondern erfasst auch Kleinhirn und präfrontalen Cortex, verläuft bei Männern aggressiver als bei Frauen und scheint eine spezifisch menschliche Eigenschaft zu sein, die sich nicht einmal bei nicht menschlichen Primaten findet.

Klinisch am brisantesten ist ein kontraintuitiver Befund. Trägt eine dieser eingewanderten Immunzelllinien sogenannte CHIP-Mutationen (Mutationen der klonalen Hämatopoese unbestimmten Potenzials), die im Blut mit einem erhöhten kardiovaskulären und onkologischen Risiko assoziiert sind, wirkt sich dies im Gehirn offenbar günstig aus. Belks Gruppe berichtet über eine verstärkte Amyloid-Clearance und eine rund 50-prozentige Reduktion Alzheimer-typischer Neuropathologien.

Die eigentliche Sprengkraft der neuen Befunde liegt weniger im einzelnen Befund als in der Perspektive, die sich daraus öffnet. Erstmals rückt eine zusätzliche Dimension der Hirn-Immun-Achse in den Blick, die therapeutisch adressierbar erscheint.

Denkbar werden damit Strategien, die entweder die massive Infiltration von Blutmonozyten in das Gehirn bremsen oder gezielt protektive Klone begünstigen, um die Neuroinflammation zu dämpfen, den Abbau des Gedächtnisses zu verlangsamen und der Alzheimer-Krankheit vorzubeugen.

Bei aller Euphorie ist methodische Nüchternheit angezeigt. Denn die Daten stammen aus post mortem entnommenem, querschnittlich erhobenem Gewebe. Die eigentliche Botschaft ist einfach und weitreichend: Das alternde Gehirn schrumpft nicht bloß, es baut seine Immunabwehr um und dies könnte ein neuer therapeutischer Angriffspunkt werden.