mRNA-Therapeutika 2.0

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Was mit mRNA-Technologie alles möglich ist

Die Konstruktion synthetischer mRNA-Moleküle wurde in den vergangenen Jahren erheblich weiterentwickelt. Sämtliche Bestandteile einer pharmazeutisch eingesetzten mRNA, von der 5’-Cap-Struktur am Molekülanfang über die Regionen, die nicht für Proteine codieren (untranslatierte Regionen, UTR), die Codon-Optimierung bis hin zur Poly(A)-Schwanzlänge am Ende der RNA-Moleküle, werden inzwischen gezielt optimiert.

Dies dient sowohl die Stabilität der mRNA als auch der Translationseffizienz, während modifizierte Nukleoside wie N1-Methylpseudouridin die angeborene Immunerkennung reduzieren. Damit entwickelt sich die mRNA zunehmend zu einem modularen Baukastensystem, dessen Eigenschaften je nach therapeutischer Anwendung gezielt angepasst werden können.

Ein erstes klinisches Anwendungsfeld außerhalb von Impfstoffen stellt die Bildung therapeutischer Proteine im Körper dar. So wurde zum Beispiel eine mRNA entwickelt, die für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGFA) codiert und die Gefäßneubildung bei Herzinsuffizienz fördern soll. In frühen klinischen Studien zeigte sich, dass lokal injizierte, chemisch modifizierte nackte mRNA therapeutisch relevante VEGFA-Mengen erzeugen kann, ohne wesentliche Sicherheitsprobleme zu verursachen.

Zwar blieb der Wirksamkeitsnachweis aufgrund kleiner Patientenzahlen begrenzt, doch die Studien lieferten den ersten klinischen Beleg dafür, dass mRNA als temporäre Quelle biologisch aktiver Wachstumsfaktoren eingesetzt werden kann. Gleichzeitig offenbarten sie aber auch die Grenzen der heutigen Technologie: Die Proteinexpression bleibt lokal begrenzt, systemische Organverteilung fehlt und die Expressionsdauer reicht für viele chronische Erkrankungen nicht aus.

Intensiv wird mRNA derzeit für Enzymersatztherapien seltener Stoffwechselerkrankungen untersucht. Anders als rekombinante Proteine oder virale Gentherapien ermöglicht mRNA die intrazelluläre Produktion komplexer Enzyme einschließlich ihres korrekten Transports in Organellen oder an die Zelloberfläche. Klinische Studien bei Propionazidämie, einer angeborenen Stoffwechselerkrankung, bei der die Propionyl-CoA-Carboxylase fehlt oder nicht richtig funktioniert, zeigten bereits eine deutliche Verringerung metabolischer Entgleisungen bei einem Teil der Patienten.

Weitere Programme adressieren Methylmalonazidämie, Glykogenspeicherkrankheiten oder Ornithin-Transcarbamylase-Mangel. Allerdings wurden mehrere Entwicklungsprogramme inzwischen eingestellt, nicht etwa wegen mangelnder biologischer Plausibilität, sondern aufgrund von Sicherheitsaspekten, Pipelinepriorisierungen oder Limitierungen der aktuellen LNP-Technologie. Die Autoren der Übersichtsarbeit sehen deshalb gerade in diesem Bereich erheblichen Optimierungsbedarf hinsichtlich wiederholter Dosierung, Immunverträglichkeit und Organselektivität.

Ein weiterer Schwerpunkt sind mRNA-codierte Antikörper. Hier übernimmt der Körper selbst die Produktion therapeutischer monoklonaler oder bispezifischer Antikörper. Klinische Programme wie BNT142 des Unternehmens Biontech zeigen bereits erste Aktivität gegen solide Tumoren, während andere Ansätze Antikörper gegen Infektionserreger wie Chikungunya erzeugen. Der große Vorteil liegt in der erheblich verkürzten Entwicklungs- und Produktionszeit gegenüber der klassischen Antikörperherstellung. Gleichzeitig entfällt die aufwendige rekombinante Proteinproduktion.