 |  | Theo Dingermann |
 |
03.07.2026 16:20 Uhr |
mRNA-Impfstoffe oder -Therapeutika induzieren die Synthese von bestimmten Proteinen. Die Anwendungsmöglichkeiten sind vielfältig. / © Getty Images/Science Photo Library/Juan Gaertner
Die Covid-19-Pandemie hat die mRNA-Technologie innerhalb kürzester Zeit von einer experimentellen zu einer klinisch etablierten Impfstoffplattform gemacht. Doch der eigentliche Anspruch der Technologie reicht weit darüber hinaus: mRNA soll nicht nur Immunantworten auslösen, sondern fehlende Proteine ersetzen, Antikörper im Körper produzieren lassen, Krebs gezielt bekämpfen, Genome editieren und Immunzellen programmieren.
In einem Übersichtsartikel im Fachjournal »Nature Reviews Drug Discovery« ziehen Professor Dr. Kenneth Chien und Kollegen vom Karolinska Institutet in Stockholm, Schweden, eine Zwischenbilanz dieser Entwicklung und skizzieren den Übergang von der ersten Generation der mRNA-Technologie hin zu einer zweiten Generation therapeutischer Anwendungen. Sie stellen fest: Die wissenschaftlichen Grundlagen für eine »mRNA 2.0« sind gelegt, doch die größten Herausforderungen liegen heute weniger in der mRNA selbst als in ihrer präzisen, sicheren und wiederholbaren Verabreichung.
Während die erste Generation der mRNA-Technologie vor allem durch Impfstoffe geprägt wurde, verschieben sich die Anforderungen bei therapeutischen Anwendungen grundlegend. Impfstoffe profitieren bekanntlich von einer gewissen Immunaktivierung durch die mRNA und die Lipidnanopartikel (LNP), in die sie eingebettet sind, weil diese als Wirkverstärker (Adjuvans) wirken. Für chronische Therapien ist jedoch genau diese Immunstimulation ein Problem.
Die Immunreaktionen vermindern bei wiederholten systemischen Gaben die Proteinexpression und rufen unerwünschte Nebenwirkungen hervor, die von den Patienten schlecht akzeptiert werden. Hinzu kommt, dass die heute klinisch etablierten LNP bevorzugt in der Leber aufgenommen werden und damit den Einsatz auf andere Organe erheblich einschränken. Daher liegen die Herausforderungen vor allem in zwei zentralen Entwicklungszielen: immunologisch nahezu »stumme« Formulierungen und organspezifische Transportsysteme.
Die Konstruktion synthetischer mRNA-Moleküle wurde in den vergangenen Jahren erheblich weiterentwickelt. Sämtliche Bestandteile einer pharmazeutisch eingesetzten mRNA, von der 5’-Cap-Struktur am Molekülanfang über die Regionen, die nicht für Proteine codieren (untranslatierte Regionen, UTR), die Codon-Optimierung bis hin zur Poly(A)-Schwanzlänge am Ende der RNA-Moleküle, werden inzwischen gezielt optimiert.
Dies dient sowohl die Stabilität der mRNA als auch der Translationseffizienz, während modifizierte Nukleoside wie N1-Methylpseudouridin die angeborene Immunerkennung reduzieren. Damit entwickelt sich die mRNA zunehmend zu einem modularen Baukastensystem, dessen Eigenschaften je nach therapeutischer Anwendung gezielt angepasst werden können.
Ein erstes klinisches Anwendungsfeld außerhalb von Impfstoffen stellt die Bildung therapeutischer Proteine im Körper dar. So wurde zum Beispiel eine mRNA entwickelt, die für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGFA) codiert und die Gefäßneubildung bei Herzinsuffizienz fördern soll. In frühen klinischen Studien zeigte sich, dass lokal injizierte, chemisch modifizierte nackte mRNA therapeutisch relevante VEGFA-Mengen erzeugen kann, ohne wesentliche Sicherheitsprobleme zu verursachen.
Zwar blieb der Wirksamkeitsnachweis aufgrund kleiner Patientenzahlen begrenzt, doch die Studien lieferten den ersten klinischen Beleg dafür, dass mRNA als temporäre Quelle biologisch aktiver Wachstumsfaktoren eingesetzt werden kann. Gleichzeitig offenbarten sie aber auch die Grenzen der heutigen Technologie: Die Proteinexpression bleibt lokal begrenzt, systemische Organverteilung fehlt und die Expressionsdauer reicht für viele chronische Erkrankungen nicht aus.
Intensiv wird mRNA derzeit für Enzymersatztherapien seltener Stoffwechselerkrankungen untersucht. Anders als rekombinante Proteine oder virale Gentherapien ermöglicht mRNA die intrazelluläre Produktion komplexer Enzyme einschließlich ihres korrekten Transports in Organellen oder an die Zelloberfläche. Klinische Studien bei Propionazidämie, einer angeborenen Stoffwechselerkrankung, bei der die Propionyl-CoA-Carboxylase fehlt oder nicht richtig funktioniert, zeigten bereits eine deutliche Verringerung metabolischer Entgleisungen bei einem Teil der Patienten.
Weitere Programme adressieren Methylmalonazidämie, Glykogenspeicherkrankheiten oder Ornithin-Transcarbamylase-Mangel. Allerdings wurden mehrere Entwicklungsprogramme inzwischen eingestellt, nicht etwa wegen mangelnder biologischer Plausibilität, sondern aufgrund von Sicherheitsaspekten, Pipelinepriorisierungen oder Limitierungen der aktuellen LNP-Technologie. Die Autoren der Übersichtsarbeit sehen deshalb gerade in diesem Bereich erheblichen Optimierungsbedarf hinsichtlich wiederholter Dosierung, Immunverträglichkeit und Organselektivität.
Ein weiterer Schwerpunkt sind mRNA-codierte Antikörper. Hier übernimmt der Körper selbst die Produktion therapeutischer monoklonaler oder bispezifischer Antikörper. Klinische Programme wie BNT142 des Unternehmens Biontech zeigen bereits erste Aktivität gegen solide Tumoren, während andere Ansätze Antikörper gegen Infektionserreger wie Chikungunya erzeugen. Der große Vorteil liegt in der erheblich verkürzten Entwicklungs- und Produktionszeit gegenüber der klassischen Antikörperherstellung. Gleichzeitig entfällt die aufwendige rekombinante Proteinproduktion.
Besonders dynamisch entwickelt sich das Feld personalisierter Krebsvakzinen. Hierfür wird zunächst das Genom des Tumors sequenziert, individuelle Neoantigene identifiziert und auf diese abgestimmt innerhalb kurzer Zeit ein patientenspezifischer mRNA-Impfstoff hergestellt. Die bislang überzeugendsten klinischen Ergebnisse liegen für das Melanom vor: In Kombination mit Pembrolizumab reduzierte der Impfstoff Intismeran autogen das Rezidivrisiko über fünf Jahre um fast 50 Prozent.
Auch beim Pankreaskarzinom konnten langfristige tumorspezifische T-Zell-Antworten induziert werden. Damit entwickelt sich mRNA zunehmend zu einer Plattform für individualisierte Immuntherapien, deren entscheidender Vorteil in der schnellen Herstellung hochkomplexer, patientenspezifischer Impfstoffe liegt.
Eine besonders weitreichende Perspektive eröffnet die Verbindung von mRNA mit Genome-Editing. Da Cas9 oder Base-Editoren nur kurzfristig exprimiert werden müssen, eignet sich mRNA hervorragend als temporärer Träger für CRISPR-Systeme. Die Genschere kann also über mRNA kurzfristig eingesetzt werden.
Klinisch am weitesten fortgeschritten ist NTLA-2001 zur Behandlung der Transthyretin-Amyloidose, bei der das krankheitsverursachende Gen in Hepatozyten dauerhaft ausgeschaltet wird. Auch Base-Editing-Anwendungen gegen familiäre Hypercholesterolämie oder seltene Stoffwechselerkrankungen befinden sich bereits in klinischer Entwicklung.
Besonders spektakulär war die kürzlich berichtete individualisierte CRISPR-Therapie eines Neugeborenen mit CPS1-Mangel, bei der innerhalb weniger Monate ein patientenspezifischer Base-Editor entwickelt und erfolgreich eingesetzt wurde – ein eindrucksvoller Beleg für die Geschwindigkeit und Flexibilität dieser Plattform. Das Kind erhielt einen Editierkomplex bestehend aus einer Leit-RNA und einer mRNA für das Cas-Enzym in LNP verpackt, um seine individuelle Mutation im CPS1-Gen zu korrigieren. Die Autoren weisen aber darauf hin, dass Off-Target-Effekte, LNP-Toxizität und präzise Gewebeadressierung weiterhin bedacht werden müssen.
Darüber hinaus beginnt sich eine neue Klasse immunologischer Anwendungen zu etablieren. Hier werden Immunzellen entweder ex vivo oder künftig direkt im Körper mittels mRNA umprogrammiert. So können T-Zellen vorübergehend einen CA-Rezeptor exprimieren, wodurch CAR-T-Zellen ohne die Risiken permanenter Genintegration entstehen. Besonders interessant erscheinen neu entwickelte, ligandenkonjugierte LNP, die gezielt T-Zellen oder andere Immunzellpopulationen ansteuern und damit langfristig die Herstellung individueller Zelltherapien erheblich vereinfachen könnten. Noch befinden sich diese Ansätze überwiegend im präklinischen Stadium, sie markieren jedoch eine mögliche Konvergenz von Zelltherapie, Gentherapie und mRNA-Technologie.
Bei einem Smartphone macht nicht allein die Hardware den Erfolg aus, sondern die individuell zusammengestellten Apps – eine Parallele zur mRNA-Technologie. / © Imago Images/Panthermedia
Für die Zukunft sehen die Autoren den entscheidenden Innovationsschub weniger in weiteren Verbesserungen der mRNA selbst als vielmehr in der Entwicklung intelligenter Transportsysteme. Organselektive Lipidnanopartikel, inhalative Applikationen für Lungenerkrankungen, oral verfügbare mRNA-Formulierungen sowie KI-gestützte Entwicklung neuer Lipidformulierungen könnten weitere Durchbrüche ermöglichen.
Ebenso gewinnen selbstamplifizierende und zirkuläre RNA-Moleküle an Bedeutung, da sie die Expressionsdauer verlängern und die notwendige Dosierung reduzieren könnten. Erst wenn diese Technologien zusammengeführt werden, dürfte sich das volle therapeutische Potenzial der mRNA-Plattform entfalten.
Die Autoren ziehen daher eine Parallele zur Entwicklung des Smartphones: Nicht die Hardware allein machte deren Erfolg aus, sondern die intelligente Bereitstellung der Anwendungen. Für die mRNA-Technologie dürfte künftig weniger die Sequenz selbst als vielmehr ihre präzise und zielgerichtete Zustellung über den klinischen Erfolg entscheiden.
