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NVL Asthma

Was ist neu in der Therapie?

Die 2020 aktualisierte Nationale Versorgungsleitlinie Asthma (4. Auflage) enthält eine substanzielle Änderung im Therapieschema für die Stufen 1 und 2. Was sind die wichtigsten Inhalte der Neuauflage der NVL Asthma und welche Rolle kommt den Apothekern bei der Umsetzung zu?
Eric Martin
10.06.2021  11:00 Uhr

Asthma ist eine chronisch entzündliche Atemwegserkrankung mit bronchialer Hyperreagibilität und variabler Bronchoobstruktion. Auch die übrigen Symptome wie Reizhusten, exspiratorisches Giemen und Brustenge sind Entzündungsfolgen, variieren aber deutlich im zeitlichen Verlauf und der Intensität.

Die episodisch auftretende, meist gut reversible Bronchienverengung rührt her von einer entzündlichen Schleimhautschwellung, einer vermehrten Bildung eines zähen Sekrets und einer Tonuserhöhung/Verkrampfung der Bronchialmuskulatur. Bei dauerhaft schlechter Entzündungskontrolle droht dagegen ein Remodeling mit einem zumindest teilweisen Verlust der Reversibilität.

Hyperreagibilität und Reizhusten werden durch eine entzündliche Schädigung der Schleimhaut und eine Exposition von Irritant-Rezeptoren verursacht. Die Folge ist eine Reaktionsbereitschaft auf eine Vielzahl unspezifischer Trigger, zum Beispiel Kaltluft oder Anstrengung. Damit ist die Hyperreagibilität sowohl Entzündungsindikator als auch Gradmesser für das Greifen der antientzündlichen Therapie.

Asthmapatienten weisen nur im akuten Anfall eine Hyper- beziehungsweise Dyskrinie auf (vermehrte Bildung eines hochviskosen, glasig-spinnbaren Sekrets). Ansonsten ist ein nichtproduktiver Reizhusten typisch.

Unter akutem Asthma wird sowohl der Asthmaanfall als auch die Infektexazerbation verstanden, die sich darin unterscheiden, wie rasch sich Atemnot entwickelt: sehr schnell im Rahmen eines Asthmaanfalls etwa nach Allergenkontakt, über mehrere Tage langsam progredient bei einer Infektverschlimmerung.

Neu ist der Begriff »schweres Asthma«. Es liegt vor, wenn der Patient trotz inhalativer Corticosteroid-Therapie (ICS) in Höchstdosis plus mindestens einem weiteren Langzeitmedikament und gegebenenfalls Gabe oraler Steroide (OCS) eine unverändert schlechte Lungenfunktion, häufige steroidpflichtige oder zur Hospitalisierung führende Exazerbationen und die Kriterien eines teilweise kontrollierten oder unkontrollierten Asthmas aufweist. Im Stufenplan ist die Diagnose eines schweren Asthmas die Voraussetzung für eine Einleitung einer Antikörpertherapie durch den Pneumologen (Eskalation von Stufe 4 zu Stufe 5 bei Erwachsenen) (1).

Einige Schwierigkeit kann die Abgrenzung von Asthma und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) bereiten (Asthma-COPD-Overlap, ACO). Ein gutes Viertel, mehrheitlich jüngerer COPD-Patienten lässt sich trotz der typischen Unterschiede beider Krankheitsbilder (Tabelle 1) nicht sicher zuordnen. Die Unterscheidung hat Auswirkungen auf die Prognose und die Auswahl der Therapiestrategie: keine LABA- oder LAMA-Monotherapie bei Asthmaverdacht (LABA: langwirksame Beta-2-Sympathomimetika; LAMA: langwirksame M-Cholinozeptorenblocker)! ACO-Patienten sprechen, anders als der typische COPD-Patient, gut beziehungsweise besser auf inhalative Steroide an.

Typische Merkmale Asthma COPD
Alter bei Erstdiagnose häufig Kindheit, Jugend* meist ab 6. Dekade
Tabakrauchen kein direkter Kausalzusammenhang, Verschlechtung möglich typisch, aber nicht obligat**
Hauptbeschwerden anfallsartige Atemnot Belastungsdyspnoe
Verlauf variabel/episodisch meist progredient
Allergie häufig kein direkter Kausalzusammenhang
Atemwegsobstruktion variabel, reversibel (aktuell oft nicht präsent) immer nachweisbar
Fraktion des abgeatmeten NO (FeNO) oft erhöht normal bis niedrig
Bluteosinophilie häufig erhöht meist normal
Reversibilität der Obstruktion oft voll reversibel nie voll reversibel
Bronchiale Hyperreagibilität meist vorhanden selten
Ansprechen der Obstruktion auf Cortison regelhaft vorhanden selten
Tabelle 1: Unterscheidung von Asthma und COPD. *) späte Manifestation beim nicht-allergischen beziehungsweise eosinophilen Asthma **) Minderheit ohne aktive Raucherkarriere; in diesem Fall zum Beispiel Lungenreifungsstörung ursächlich

Therapieanpassung auf Basis der Asthmakontrolle

Die früher gebräuchliche Schweregradeinteilung des Asthma bronchiale auf Basis der Lungenfunktion und der Symptomatik wurde in der 2020 aktualisierten Nationalen Versorgungsleitlinie Asthma (4. Auflage; 1) zugunsten einer engmaschigen Erhebung der Asthmakontrolle verlassen. Die Beurteilung der Asthmakontrolle (Tabelle 2) stützt sich über die Lungenfunktion hinaus auf eine deutlich breitere Datenbasis: Symptome, deren Frequenz, eine mögliche nächtliche Akzentuierung, ferner die Häufigkeit einer Reliever-Gabe, Beeinträchtigung bei Alltagsaktivitäten und Auftreten von Exazerbationen. Dabei gelten für Kinder und Jugendliche strengere Maßstäbe (keine Symptome tagsüber/kein Reliever-Gebrauch versus bis zu zweimal wöchentlich Symptome tagsüber/Reliever-Gebrauch bei Erwachsenen).

Bezogen auf die letzten vier Wochen hatte der Patient Asthma gut kontrolliert Asthma teilweise kontrolliert Asthma unkontrolliert
Symptomenkontrolle
Erwachsene: ≥ 2×/Woche Symptome tagsüber.
Kinder, Jugendliche: Symptome tagsüber
kein Kriterium erfüllt 1 bis 2 Kriterien erfüllt 3 bis 4 Kriterien erfüllt
nächtliches Erwachen durch Asthma kein Kriterium erfüllt 2 bis 2 Kriterien erfüllt 4 bis 4 Kriterien erfüllt
Erwachsene: ≥ 2×/Woche SABA* für Symptome.
Kinder: SABA für Symptome
kein Kriterium erfüllt 3 bis 2 Kriterien erfüllt 5 bis 4 Kriterien erfüllt
Aktivitätseinschränkung durch Symptome kein Kriterium erfüllt 4 bis 2 Kriterien erfüllt 6 bis 4 Kriterien erfüllt
Risikofaktoren
Lungenfunktion (soweit zur Mitarbeit fähig) normal Obstruktion Obstruktion
Exazerbation keine ≥ 1×/Jahr in aktueller Woche
Tabelle 2: Grade der Asthmakontrolle; nach NVL (1). *) SABA: Short acting beta agonists (kurzwirksame Beta-2-Sympathomimetika)

Auf Basis dieser Befragung werden als Grundlage für eine Überprüfung und dynamische Anpassung der aktuellen Therapie drei Formen unterschieden (Abbildung 1):

  • kontrolliertes Asthma (kein Kriterium erfüllt),
  • teilweise kontrolliertes Asthma (maximal ein bis zwei Kriterien erfüllt) und
  • unkontrolliertes Asthma (mehr als zwei Kriterien erfüllt).

Ist das Asthma mindestens drei Monate kontrolliert, kann eine Deeskalation der Therapie erwogen werden. Ist das Asthma teilweise kontrolliert, soll eine Therapieintensivierung erwogen (optional), ist das Asthma unkontrolliert, dagegen eingeleitet werden (obligat) (Abbildung 1). Vor einer konkreten Anpassung der Therapie muss dabei stets eine Reihe von Monitoring-Aufgaben durchgeführt werden. Jede Therapieanpassung soll in gemeinsamer Entscheidungsfindung mit dem Patienten getroffen und durch ein zeitnahes Folgemonitoring abgesichert werden.

Therapieziele: Im Fokus steht die Entzündung

Bei den Therapiezielen hat die Entzündungskontrolle Vorrang vor der Symptomenkontrolle, die sich bei Suppression der Entzündung und der Hyperreagibilität als Folge einstellt.

Aufgrund der guten Verträglichkeit (hohe örtliche Konzentrationen bei geringer systemischer Belastung) sollen Antiasthmatika vorzugsweise inhaliert werden. Darreichungsformen für die systemische Anwendung und Peroralia (Montelukast und das heute obsolete Theophyllin) sind nachrangig. Inhalationsdevices sind erklärungsbedürftig; dies erfordert eine nachdrückliche strukturierte Unterweisung des Patienten, ist aber kein hinreichender Grund, ersatzweise Peroralia einzusetzen.

Medikamentöse Stufentherapie

Die medikamentöse Therapie eines Asthma bronchiale soll gemäß dem Stufenschema erfolgen, das einen klaren Rahmen für eine schrittweise Eskalation beziehungsweise Deeskalation der Therapie vorgibt und auf jeder Stufe eine evidenzbasierte Auswahl von Erstwahlmitteln sowie nachrangiger Alternativen listet.

Zu beachten ist in diesem Zusammenhang, dass der Stufenplan für Erwachsene wie bisher fünf Therapiestufen, der für Kinder und Jugendliche dagegen seit der 3. Auflage sechs Stufen aufweist (siehe Beitrag »Asthma bei Kindern«). Hier wird bei der Langzeittherapie von ICS niedrig dosiert (Stufe 2) zunächst auf ICS mittel (Stufe 3) und erst dann auf eine ICS-LABA-Kombination (Stufe 4) eskaliert (ICS: inhalative Corticosteroide; LABA: langwirksame Beta-2-Sympathomimetika), während bei Erwachsenen auf ICS niedrig dosiert (Stufe 2) gleich die Kombination aus ICS niedrig und LABA als Stufe 3 folgt.

Die aktuelle Stufenplanempfehlung enthält eine Reihe substanzieller Änderungen. Bereits in der 3. Auflage der NVL konnte ab Stufe 3 die Formoterol-ICS-niedrig-dosiert-Fixkombination alternativ zu SABA (kurzwirksame Beta-2-Sympathomimetika) als Reliever eingesetzt werden, sofern diese auch als Langzeittherapie im Gebrauch war. Jetzt sieht die 4. Auflage (1) diese Fixkombination bei Erwachsenen auch für die Therapiestufen 1 (alternativ zu SABA) und 2 (alternativ zu ICS niedrig dosiert als Langzeittherapie) vor (Abbildung 2).

Diese Leitlinienempfehlung weicht das bisherige klare Schema auf, dass alle Patienten ein kurzwirksames Beta-2-Sympathomimetikum als Reliever und ab Stufe 2 ein Langzeitpräparat (Controller), präferenziell ein ICS in aufsteigender Dosierung, erhalten sollen. Das ist erklärungsbedürftig und auch widersprüchlich. So wird der bedarfsweise Einsatz der Fixkombination im Hintergrundtext zu den Empfehlungen als eine »Form der Langzeittherapie«, in einer anderen Empfehlung dagegen abweichend als alternative Bedarfstherapie bezeichnet. Auch in den Stufenschemata ist die Zuordnung nicht einheitlich.

Diese Empfehlung fügt sich aber schlüssig in die konsequent fortgesetzte Strategie, eine Nonadhärenz beim ICS-Einsatz zuverlässig zu verhindern.

SMART-Konzept (Stufe 3)

Mit der SMART-Studie (2) wurde gezeigt, dass eine Monotherapie mit dem langwirksamen Beta-2-Sympathomimetikum Salmeterol zu einer signifikanten Zunahme schwerwiegender asthmabezogener Ereignisse führt. Ursächlich hierfür sind weniger substanzbezogene unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) von LABA als vielmehr der Umstand, dass mit der dauerhaften Bronchodilatation die Asthmasymptomatik nahezu vollständig kupiert werden kann, ohne die zugrunde liegende Atemwegsentzündung in irgendeiner Weise zu adressieren. LABA sollen vor diesem Hintergrund nicht als Monotherapie, sondern ausnahmslos als lose oder bevorzugt als fixe Kombination mit einem ICS gegeben werden – eine Empfehlung, die die Leitlinie auch ohne begründende Studienevidenz auf LAMA (langwirksame M-Cholinozeptorenblocker) wie Tiotropiumbromid und andere ausdehnt (Abbildung 2).

Schon in der 3. Auflage wurde das SMART-Konzept (3) (single inhaler maintenance and reliever therapy), die ICS-Formoterol-Fixkombination, als Alternative zu SABA in der Reliever-Therapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren vorgeschlagen. Hierfür eignet sich wegen des mit SABA vergleichbar raschen Wirkeintritts Formoterol, nicht aber Salmeterol.

ICS-Formoterol-Fixkombi auch in Stufe 1 und 2

Warum jetzt diese Fixkombination als Reliever-Alternative zu SABA auch in Stufe 1 und 2? Ist das nicht eine Übertherapie unter Inkaufnahme von ICS-Risiken?

In der randomisierten kontrollierten, aber nicht verblindeten Studie Novel Start (4) wurden Patienten eingeschlossen, die zuvor nur mit SABA (durchschnittlich ≤ zweimal/Woche) behandelt worden waren. Hier erwies sich der bedarfsweise Einsatz der Fixkombination aus niedrig dosiertem Budesonid und Formoterol bei mildem Asthma einer bedarfsweisen Gabe von Salbutamol allein als überlegen bei der Anzahl dokumentierter Exazerbationen (kein Unterschied zwischen loser Kombination aus Budesonid und Salbutamol und der Fixkombination).

Für Patienten der Therapiestufe 2 liegen unter anderem zwei randomisierte, nicht verblindete Nicht-Unterlegenheitsstudien für den bedarfsweisen Einsatz der fixen Kombination aus niedrig dosiertem Budesonid plus Formoterol im Vergleich zur losen Kombination von niedrig dosiertem Budesonid als Langzeittherapie und Terbutalin (bei Bedarf) für den Endpunkt »gut kontrollierte Asthma-Wochen« (SYGMA I; 5) sowie den Endpunkt »jährliche Rate schwerer Exazerbationen (SYGMA II; 6) vor. In beiden Studien war die mediane tägliche ICS-Dosis mit der Fixkombination signifikant niedriger als unter der losen Kombination, bei vergleichbarer Exazerbationsrate und Verträglichkeit.

Die NVL Asthma 2020 empfiehlt daher den bedarfsweisen Gebrauch der Formoterol-ICS-Fixkombination als Alternative zu SABA bei Bedarf (Stufe 1) und ICS niedrig dosiert als Langzeittherapie plus SABA bei Bedarf (Stufe 2), obwohl derzeit europaweit kein Fertigarzneimittel für diese Indikation zugelassen ist. Für Kinder und Jugendliche gilt diese Empfehlung erst ab zwölf Jahren und auch nur als Alternative in begründeten Fällen.

Off-Label-Einsatz

Die Empfehlung einer bedarfsweisen Gabe der LABA-ICS-Fixkombination in Stufen 1 und 2 bedeutet derzeit einen haftungseinschränkenden Off-Label-Einsatz. Der Off-Label-Gebrauch setzt aus Sicht der Leitlinie

  • eine nachgewiesene Wirksamkeit,
  • ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil und
  • das Fehlen von Alternativen voraus.

Im Fall der ICS-LABA-Fixkombination sind die Kriterien nur zum Teil erfüllt. Auch die in den Therapiestufen 3 und 4 vorgesehenen langwirksamen M-Cholinozeptorenblocker und LAMA-Kombinationen (Abbildung 2) sind aktuell nicht durchgängig für die Asthmatherapie zugelassen.

Wer bekommt SABA, wer die Fixkombination?

Patienten, deren Asthma in Stufe 1 mit SABA bei Bedarf ausreichend gut kontrolliert ist (Tabelle 2), sollen bevorzugt hiermit behandelt werden. Dagegen profitieren besonders solche Patienten von der Fixkombination, bei denen eine Asthmakontrolle mit einer maximal zweimal wöchentlichen, bedarfsweisen SABA-Gabe nicht gelingt, die aber für eine ICS-Langzeittherapie nicht ausreichend adhärent sind.

Der Verdacht einer Übertherapie lässt sich auch im Hinblick auf die Empfehlungen zur Therapieeinleitung entkräften. Bei bisher unbehandelten Patienten mit teilweise kontrolliertem Asthma soll die Therapie in der Regel auf Stufe 2 eingeleitet werden. Weisen bisher unbehandelte Patienten ein unkontrolliertes Asthma auf, soll die Langzeittherapie mindestens auf Stufe 3 aufgenommen werden. Anzustreben ist also eine angemessen aggressive, rasch kontrollierende Initialtherapie und nicht etwa eine langsame Aufdosierung beginnend mit Stufe 1, da dies stets die Gefahr birgt, dass die Asthmasymptome über lange Zeit mit steigenden, nicht immer kommunizierten Reliever-Dosen maskiert werden, ohne die Entzündung einzudämmen.

Da eine Diagnose eines kontrollierten Asthmas wenig wahrscheinlich ist, wird ersichtlich, dass die Stufen 2 und 1 üblicherweise im Rahmen eines schrittweisen Step-down bei dauerhaft gut kontrollierter Erkrankung erreicht werden. Der Verordner kann und soll die konkrete Präparateauswahl auf diesen Stufen von der patientenindividuellen Einschätzung der Adhärenz abhängig machen.

Stufe 5: ICS in Höchstdosis und Biologika

Um das Asthma zu kontrollieren, wird auf den Stufen 3, 4 und 5 nicht nur die Dosierung der inhalativen Corticosteroide (ICS) Schritt für Schritt gesteigert, sondern zusätzlich auch mit einem oder mehreren langwirksamen Bronchodilatatoren kombiniert (LABA, LAMA; Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten wie Montelukast bei Jugendlichen über 15 Jahren und Erwachsenen nur dann, wenn ICS nicht vertragen oder inhaliert werden können). Zweier- oder Tripel-Fixkombinationen sollen bevorzugt werden, um die ICS-Anwendung sicherzustellen, um das Therapieschema für den Patienten leicht verständlich und durchführbar zu gestalten und auch, um möglichst nur einen Device-Typ in der Langzeittherapie einzusetzen.

Patienten auf Stufe 5 erfüllen die Kriterien des schweren Asthmas. Hier ist zu klären, durch welche zusätzlichen Optionen die Asthmakontrolle bei möglichst guter Verträglichkeit weiter verbessert werden kann.

Wegen der besonders schlechten Verträglichkeit von oralen Corticosteroiden (OCS) sieht die aktuelle Auflage der NVL vor, dass Patienten nach Ausreizen aller inhalativen Optionen (einschließlich ICS in Höchstdosis) an einen in der Behandlung des schweren Asthmas erfahrenen Pneumologen überwiesen werden, der die Indikation für die Einleitung einer Behandlung mit monoklonalen Antikörpern prüfen soll. Eine OCS-Langzeittherapie wurde ausdrücklich als nachrangige Therapiealternative zurückgestuft.

Dabei wurde das Spektrum verfügbarer Antikörperpräparate in den letzten Jahren erheblich ausgeweitet und bietet damit eine gute Basis für eine individualisierte Therapie des heterogenen Krankheitsbilds.

  • Anti-IgE-Antikörper (Omalizumab): indiziert bei schwerem IgE-vermittelten allergischen Asthma, wenn zusätzlich die folgenden Kriterien erfüllt sind (sicherer Nachweis eines ganzjährig auftretenden Aeroallergens und Serum-IgE-Werte im therapierbaren Bereich und Elimination einer vermeidbaren Allergenexposition).
  • Anti-IL5- (Mepolizumab, Reslizumab) und Anti-IL5-Rezeptor-Antikörper (Benralizumab): indiziert bei schwerem eosinophilen Asthma und zweimaligem Nachweis einer hohen Eosinophilenzahl (> 300/µl Blut außerhalb von Exazerbationen) in den letzten beiden Jahren.
  • Anti-IL4-Rezeptor-Antikörper (Dupilumab): indiziert bei den gleichen Kriterien wie Anti-IL5- und Anti-IL5-Rezeptor-Antikörper, wenn zusätzlich zweimal eine erhöhte FeNO-Konzentration nachgewiesen wurde (> 25 ppb).

Die bestehende Langzeittherapie soll unter Biologika zunächst beibehalten, die Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper wiederholt evaluiert (nach vier und nach zwölf Monaten, dann jährlich) und die Langzeittherapie bei objektivierbarem Ansprechen auf die Biologika vorsichtig reduziert werden. Greifen monoklonale Antikörper plus die maximal dosierten inhalativen Optionen nicht, kommen orale Corticosteroide (OCS) in minimal kontrollierender Dosierung in Betracht.

ICS in Höchstdosis: ein kritischer Kommentar

Sind ICS in Höchstdosis ausnahmslos eine wirksame Strategie zur Vermeidung systemischer Cortison-Nebenwirkungen?

Keine Asthmakontrolle mit ICS in Höchstdosis ist eine der Grundlagen für die Einstufung als schweres Asthma und damit die formale Voraussetzung für eine mögliche Einleitung einer Antikörpertherapie. Dadurch soll, soweit möglich, der Einsatz der viel schlechter tolerierten oralen Steroide (OCS) vermieden werden.

In der aktuellen NVL wurde hierfür die Dosisäquivalenztabelle um die Stufe »Höchstdosis« ergänzt. Die in der Tabelle 3 in derselben Spalte angegebenen Dosierungen für die verschiedenen Wirkstoffe gelten als wirkäquivalent und austauschbar. In der Praxis gestaltete sich die Ausformulierung der Tabelle allerdings als schwierig und kontrovers, da es nicht für alle Dosierungsstufen verfügbare Fertigarzneimittel gibt und die angegebenen Altersgrenzen (für Kinder) zum Teil von den Vorgaben der Fachinformationen abweichen.

Wirkstoff Tagesdosis (µg) niedrige Dosis (µg) mittlere Dosis (µg) hohe Dosis (µg) Höchstdosis (neu) (µg)
Beclometasondipropionat (DPI) 200 bis 500 ˃ 500 bis 1000 ˃ 1000 ˃ 2000
Beclometasondipropionat (DA) 100 bis 200 ˃ 200 bis 400 ˃ 400 ˃ 1000
Budesonid 200 bis 400 ˃ 400 bis 800 ˃ 800 ˃ 1600
Ciclesonid 80 160 ˃ 320 ˃ 320
Fluticasonfuroat 100 100 200 200
Fluticasonpropionat 100 bis 250 ˃ 250 bis 500 ˃ 500 ˃ 1000
Mometasonfuroat 200 400 ˃ 400 ˃ 800
Tabelle 3: Vergleichstabelle der Dosierungen inhalativer Corticosteroide (ICS) für Erwachsene; angegebene Dosierungen können von der Zulassung abweichen; nach NVL (1). DA: Dosieraerosol; DPI: Pulverinhalator

Kontrovers ist vor allem ein anderer Aspekt: Sind die verschiedenen Wirkstoffe in jeder Hinsicht bezüglich der Wirksamkeit und der Sicherheit gleichwertig und austauschbar, wie dies die Dosisvergleichstabelle suggeriert? Vermeiden ICS in Höchstdosis tatsächlich systemische Nebenwirkungen?

ICS unterscheiden sich erheblich in ihrer relativen Rezeptorbindungsaktivität. Dabei lautet das gängige Postulat, dass diese Unterschiede durch eine entsprechende Dosierung kompensiert werden können und dass der vermeintliche Vorteil der potenteren Wirkstoffe auch dadurch relativiert würde, dass mit der Wirkstärke auch das Risiko von Nebenwirkungen steigt (alle Wirkungen werden über einen einheitlichen, ubiquitär vorkommenden Glucocorticoid-Rezeptor vermittelt). Die verschiedenen Wirkstoffe gelten also aus klinischer Sicht als wirkäquivalent und frei austauschbar. Stimmt das auch für das UAW-Risiko?

Die Wirksamkeit ist abhängig von der Konzentration im Bereich der Bronchialschleimhaut, die Verträglichkeit dagegen von den freien Plasmaspiegeln. ICS unterscheiden sich deutlich in der Lipophilie, die nicht nur mit der relativen Rezeptorbindungsaktivität korreliert, sondern auch mit pharmakokinetischen Parametern, die die Verteilung und Elimination der Wirkstoffe bestimmen (Tabelle 4).

Corticosteroid RRA Lipophilie (logP) Wasserlöslichkeit (µg/ml) PEB (Prozent)
Prednisolon 12 1,65 223 57,6
Budesonid 935 2,32 16 91,4
Desciclesonid 1200 3 7 98,7
Beclometasonmonopropionat 1345 3,27 15,5 95,9
Fluticasonpropionat 1775 3,89 0,14 99,3
Mometasonfuroat 2100 4,73 < 0,1 99,5
Fluticasonfuroat 2989 4,17 0,03 99,7
Tabelle 4: Relative Rezeptorbindungsaktivität (RRA) und pharmakokinetische Parameter von ICS; nach (7). PEB: Plasmaeiweißbindung

Das günstige Nutzen-Risiko-Verhältnis von ICS wird damit begründet, dass diese gut in den Bronchien deponiert werden und verschluckte ICS-Anteile aufgrund eingeschränkter Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt und eines ausgeprägten First-Pass-Effekts nur in geringem Umfang in die systemische Zirkulation gelangen. Diese Argumentation ist in zweifacher Hinsicht nicht ganz schlüssig. Ein hoher First-Pass-Effekt (das gilt für alle ICS) schützt nicht automatisch vor Nebenwirkungen. So wird Beclometasondipropionat (BDP) als Prodrug ubiquitär durch Esterasen in seine Wirkform BMP mit langer Halbwertszeit aktiviert, in der Lunge und auch in der Leber, weshalb der First-Pass-Effekt hier nicht schützt, sondern risikosteigernd wirkt. Dies zeigt sich unter anderem bei der für ICS sehr stark variierenden absoluten Bioverfügbarkeit (von 41 Prozent bei BDP über 11 Prozent bei Budesonid bis zu 1 Prozent bei den übrigen Wirkstoffen).

Darüber hinaus werden ICS auch vom pulmonalen Wirkort in die systemische Zirkulation umverteilt, wobei Geschwindigkeit und Ausmaß dieser Umverteilung mit der Lipophilie der Wirkstoffe korrelieren. ICS werden auf der Bronchialschleimhaut, einer hydrophilen Oberfläche, deponiert. Je lipophiler die Wirkstoffe sind, umso länger verbleiben sie auf der Bronchialschleimhaut (damit steigt theoretisch auch das besonders für COPD-Patienten relevante Pneumonierisiko). Hydrophilere Wirkstoffe wie Budesonid werden deutlich rascher in die systemische Zirkulation umverteilt.

Der entscheidende Surrogatparameter für die Abschätzung des UAW-Risikos ist der freie Plasmaspiegel, und auch hier ist die Lipophilie verantwortlich für gravierende Unterschiede. Je lipophiler der Wirkstoff, umso höher sind die Plasmaeiweißbindung und das Verteilungsvolumen (= niedrigere freie Plasmaspiegel) und umso höher die Affinität zu den biotransformierenden Enzymen (= rasche Degradation und Elimination). Demgegenüber weisen die hydrophileren ICS wie Budesonid erheblich höhere freie Wirkstoffspiegel auf.

Eine praxistaugliche Rechengröße für die Abschätzung des von Arzneistoffen mit hoher Bioverfügbarkeit oder gesteigerter Hydrophilie ausgehenden UAW-Risikos ist der therapeutische Index. Das ist die ICS-Tagesdosis für eine 20-prozentige Suppression der endogenen Cortisolausschüttung geteilt durch die therapeutische Dosis. Je größer der Zahlenwert, umso besser lassen sich erwünschte topische Effekte von den systemischen UAW trennen. Dieser Wert liegt für BDP und Budesonid unter 1, für die Fluticasonester, Mometasonfuroat und Ciclesonid dagegen über 1. In Relation zur relativen Rezeptorbindungsaktivität gesetzt (Abbildung 3) zeigt sich, dass die Dosisäquivalenztabellen eine problematische Botschaft vermitteln. Alle Punkte auf den beiden Kurven stehen in der Dosisäquivalenztabelle als austauschbare Dosen in derselben Spalte untereinander.

Aus Tabelle 5 ergibt sich, dass die ICS-Höchstdosis den Schwellenwert für eine 20-prozentige Cortisolsuppression bei Budesonid und BDP um den Faktor 2 bis 3 überschreitet, bei Fluticasonfuroat und Ciclesonid dagegen um den Faktor 3 bis 4 unterschreitet. Damit bleibt in der Konsequenz fraglich, ob das den Stufenplan leitende Ziel – ICS in Höchstdosis zur Vermeidung systemischer Störwirkungen von Cortison-Tabletten – wirklich erreicht wird, wenn man der Wirkstoffauswahl keine Beachtung schenkt.

Corticosteroid ICS-Dosis 20% NNR-Suppression* (µg/Tag) Höchstdosis NVL 2020 (µg/Tag)
Beclometasondipropionat (DA) 390 ≥ 1000
Budesonid (DPI) 600 ≥ 1600
Ciclesonid (DA) 1200 ≥ 320
Fluticasonfuroat (DPI) 580 200
Fluticasonpropionat (DPI) 900 ≥ 1000
Mometasonfuroat (DPI) 660 ≥ 800
Tabelle 5: Vergleich der ICS-Tagesdosis für 20-prozentige Cortisol-Suppression (8) und ICS-Höchstdosis gemäß NVL (1). DA: Dosieraerosol; DPI: Pulverinhalator. *) nach (8)

In der Dosisäquivalenztabelle für Kinder hat die NVL mit Bezug auf die zu erwartenden Plasmaspiegel keine Hochdosisempfehlung für Budesonid und BDP ausgesprochen, listet in der Erwachsenentabelle (Tabelle 3) aber Höchstdosen für alle Wirkstoffe. Das ist weder schlüssig noch konsequent. Ob die skizzierten Unterschiede für niedrige und mittlere Dosierungen relevant sind, kann man angesichts flacher Dosis-Wirkungs-Kurven ergebnisoffen diskutieren. Hier ist entscheidender, dass entzündungshemmend therapiert wird, weniger womit. Je höher aber die Dosierung gewählt wird (ICS in Höchstdosis) oder umso vulnerabler die Patienten für UAW sind, zum Beispiel Kinder im Wachstumsalter, umso eher verdient die Wirkstoffauswahl eine sorgfältige Beachtung. ICS ist nicht gleich ICS!

Inhalationssysteme

Fortschritte bei der Therapie der obstruktiven Atemwegserkrankungen wären ohne die technologischen Innovationen nicht möglich gewesen. Die konkrete Auswahl eines Inhalationssystems soll gemäß NVL individualisiert, das heißt orientiert an den kognitiven und motorischen Fähigkeiten sowie an Präferenzen des Patienten getroffen werden.

Die Leitlinie präzisiert die für eine Erstunterweisung in ein Inhalationssystem erforderlichen Komponenten. Es »muss sichergestellt werden, dass der Patient in den Gebrauch unterwiesen (= Funktionsweise erklären, Reihenfolge der Einzelschritte und Fehlerquellen aufzeigen) und die korrekte Handhabung demonstriert (= Multiplikator führt korrektes Atemmanöver vor) und eingeübt hat« (= Patient soll das Erklärte, Gezeigte unter Aufsicht reproduzieren, wobei Fehler angesprochen und korrigiert werden).

Es wird gefordert, dass – soweit verfügbar – nur ein Inhalationsgerät verordnet wird, was in der Praxis schwierig umsetzbar ist. Vielmehr ist der Paralleleinsatz von Pulverinhalatoren (Controller) und Dosieraerosolen – Letztgenannte funktionieren weitgehend unabhängig von der Atemstromstärke und werden daher bei den Relievern bevorzugt – die Regel. Die Patienten müssen daher das abweichende Inspirationsmanöver (langsam bei Dosieraerosolen, kräftig und rasch bei Pulverinhalatoren) kennen.

Ein Wechsel des Inhalationssystems soll vermieden werden, wenn die Patienten mit ihrem Device gut zurechtkommen. Bei jedem Wechsel muss der Patient eine erneute Erstinstruktion erhalten und ärztlicherseits die Erfordernis einer Dosierungsanpassung geprüft werden. Der korrekte Gebrauch des/der Devices soll regelmäßig im Rahmen eines Monitorings überprüft werden, nicht nur beim Dauergebrauch, sondern insbesondere auch bei eingeschränkter Asthmakontrolle.

Versorgungskoordination: Kooperation von Arzt und Apotheker

Apotheker kommen in allen Bereichen der Patientenqualifikation zum Einsatz, nicht nur wie bisher beim Monitoring, sondern auch bei der Erstunterweisung. Bei einem Systemwechsel aufgrund von Rabattverträgen hat der Apotheker die Verantwortung für eine strukturierte Erstunterweisung. Auch für die regelmäßigen Kontrollen der korrekten Inhalationstechnik (Monitoring) ist die Apotheke ein niederschwelllig erreichbarer, wesentlicher Teil des Versorgungsnetzwerks.

Die Leitlinie sieht darüber hinaus vor, dass Arzt und Apotheker an der intendierten Vermeidung eines Systemwechsels mitwirken sollen, konkret durch das Setzen eines »Aut-idem-Kreuzes« oder durch pharmazeutische Bedenken.

Unverzichtbar: Beitrag der Apotheke

Die Apotheke kann und muss einen unverzichtbaren Beitrag leisten. Die Verfügbarkeit zahlloser webbasierter Tutorials oder Schulungsmaterialien kann weder eine persönliche Erstunterweisung mit einem Demogerät ersetzen noch die regelmäßigen Monitoring-Termine zur Fehlerdetektion.

Der Zeitaufwand beim Monitoring ist minimal, wenn man sich darauf beschränkt, sich die Inhalation vom Patienten unkommentiert vorführen zu lassen. Jede Fehlerdetektion und -korrektur verbessert die Chance, das Asthma angemessen zu kontrollieren. Die Apotheke sollte sich daher auf die Intervention konzentrieren, die mit dem geringsten Aufwand den größtmöglichen Nutzen generiert: ein routinemäßiges Monitoring der Handhabungskompetenz bei möglichst vielen Patientenkontakten.

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