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Immunseneszenz

Warum vor allem Ältere an Covid-19 sterben

Mit steigendem Alter verändert sich das Immunsystem des Menschen. Die genauen Abläufe dieser sogenannten Immunseneszenz verstehen Forscher mittlerweile immer besser – und können damit auch erklären, warum die Sterblichkeit an Covid-19 bei alten Menschen so viel höher ist als bei jungen.
Annette Mende
14.04.2020  08:00 Uhr

Die Immunseneszenz wird meist pauschal als eine Abschwächung der Immunantwort beim älter werdenden Menschen bezeichnet. Das stimmt zwar im Großen und Ganzen, stellt aber eine grobe Vereinfachung dar. Denn die verschiedenen Teile des Immunsystems büßen nicht im selben Ausmaß ihre Funktionalität ein. Einige sind im Gegenteil im höheren Alter sogar aktiver als im jüngeren. Bei der Reaktion auf einen bislang unbekannten Erreger wie das neue Coronavirus SARS-CoV-2 kann gerade das fatale Konsequenzen haben.

In einem Übersichtsartikel in »Nature Immunology« bezeichnete Professor Dr. Janko Nikolich-Žugich von der University of Arizona in Tucson die mit der Immunseneszenz einhergehenden Veränderungen 2017 als »Abenddämmerung der Abwehrkräfte« (»Twilight of Immunity«, DOI: 10.1038/s41590-017-0006-x). Es handele sich um eine Abfolge von altersabhängigen Veränderungen, die das Immunsystem beträfen und die mit der Zeit die Anfälligkeit für Infektionen erhöhten.

Zwei Abwehrreihen

Der Körper hat zwei Abwehrreihen gegen unerwünschte Eindringlinge: die angeborene oder auch unspezifische Immunabwehr und die adaptive oder auch spezifische Immunabwehr. Die erste Linie besteht unter anderem aus Granulozyten, Makrophagen und natürlichen Killerzellen und reagiert innerhalb von Minuten. Das adaptive Immunsystem braucht länger, ist dafür aber präziser. Es besteht hauptsächlich aus T-Lymphozyten, die körperfremde Antigene nach deren Präsentation durch spezialisierte Zellen erkennen und bekämpfen, und B-Lymphozyten, die nach Kontakt mit einem Antigen zu Plasmazellen werden und dann Antikörper produzieren.

Die Vorläufer der T-Zellen werden im Knochenmark gebildet und wandern von dort in den Thymus, wo sie ausreifen. In dieser hinter dem Brustbein gelegenen Drüse werden all diejenigen T-Zellen aussortiert, die bei Oberflächenmerkmalen nicht zwischen körperfremd und -eigen unterscheiden können. Es entstehen sogenannte naive T-Zellen, die noch nicht durch den Kontakt mit einem unbekannten Eindringling aktiviert wurden.

Die Funktion des Thymus lässt allerdings bereits im Laufe der Kindheit stark nach, sodass zu Beginn der Pubertät im Vergleich zur frühen Kindheit nur noch etwa ein Zehntel der naiven T-Zellen bereitgestellt werden. Im Alter zwischen 40 und 50 Jahren sinkt die Zahl erneut auf ein Zehntel ab. »Wir haben dann weniger Soldaten zur Verfügung, die mit einem Angreifer zurechtkommen, den wir noch nie zuvor gesehen haben, wie das neue Coronavirus einer ist«, stellte Nikolich-Žugich kürzlich gegenüber dem Online-Nachrichtenportal »Stat« den Bezug zur aktuellen Situation her. Nicht betroffen von diesem zahlenmäßigen Rückgang sind sogenannte T-Gedächtniszellen, die bei einer erneuten Konfrontation mit einem bekannten Erreger eine schnelle Reaktion ermöglichen.

Gestörte Kommunikation

Ein weiteres Problem der Immunantwort von älteren Menschen bestehe darin, dass die Kommunikation zwischen antigenpräsentierenden Zellen und T-Zellen nicht mehr so gut funktioniere, so Nikolich-Žugich weiter. Die Zahl der Zellen, die die T-Lymphozyten auf ein bestimmtes Antigen ansetzten, sinke mit den Jahren. Außerdem gäben diese Zellen anstelle einer klaren Instruktion für die T-Zellen »das biologische Äquivalent eines Gemurmels« von sich. In der Folge reagierten die T-Zellen zu schwach und zu spät.

Auch B-Zellen sind altersabhängigen Veränderungen unterworfen. B-Lymphozyten von älteren Menschen produzieren weniger Antikörper gegen zuvor unbekannte Erreger als die von jungen Menschen. Das liegt, wie der Immunbiologe in seinem Übersichtsartikel ausführt, an einem Mangel an dem Transkriptionsfaktor E47. Dieser ermöglicht in der aktivierten B-Zelle die als Hypermutation bezeichnete Neuordnung des Genoms, eine Voraussetzung für die Produktion von zuvor unbekannten Antikörpern.

Auch beim Übergang von der ersten zur zweiten Verteidigungslinie des Körpers holpert es infolge der Immunseneszenz. Natürliche Killerzellen und andere Bestandteile der unspezifischen Immunabwehr bleiben länger aktiv. Dadurch werden vermehrt proinflammatorische Zytokine freigesetzt – was bei SARS-CoV-2-Infizierten zu einer akuten Verschlechterung des Zustands und sogar zum Tod führen kann.

Für die altersabhängige Überproduktion von Entzündungs-Botenstoffen durch das unspezifische Immunsystem gibt es den englischen Begriff »Inflammaging«. Er wird auch oft herangezogen, wenn es um die Zunahme von nicht übertragbaren Erkrankungen wie Krebs oder Atherosklerose mit steigendem Lebensalter geht. Nikolich-Žugich weist jedoch darauf hin, dass das Inflammaging weder quantitativ noch qualitativ genau definiert ist. Welche Zytokine wie stark steigen müssten, um das Risiko für bestimmte Erkrankungen zu erhöhen, sei noch ungeklärt.

Unterschiede zwischen den Geschlechtern

Welche Zytokine im Alter überproduziert werden und in welchem Ausmaß das der Fall ist, hängt dabei offenbar auch vom Geschlecht ab. Das berichtete kürzlich ein Team um Dr. Eladio Márquez vom Jackson Laboratory for Genomic Medicine in Farmington, Conneticut, im Fachjournal »Nature Communications« (DOI: 10.1038/s41467-020-14396-9). Demnach verläuft die Immunseneszenz, die in diesem Fall anhand altersabhängiger Veränderungen im Epigenom gemessen wurde, nicht linear, sondern hat zwei Gipfel.

Der erste ist bei beiden Geschlechtern etwa gleich hoch und fällt in die späten 30er-Jahre, der zweite ist aber bei Männern stärker ausgeprägt und auch früher. Ab einem Alter von 65 Jahren nehmen die genetischen Unterschiede der Immunantwort dem Artikel zufolge zu, sodass ältere Männer eine stärkere Reaktion der angeborenen Immunabwehr und eine höhere Aktivität der proinflammatorischen Zytokine IL-6 und IL-18 zeigen als Frauen. Die Reaktion der adaptiven Immunabwehr fällt dagegen bei Männern im Alter noch schwächer aus als bei Frauen.

Die Unterschiede sind zwar nicht groß, aber vorhanden. Sie könnten eine Erklärung dafür liefern, dass Männer häufiger an Covid-19 erkranken und auch versterben als Frauen. Derzeit sind laut Zahlen des Robert-Koch-Instituts (RKI) 52 Prozent der Covid-19-Patienten in Deutschland Männer (Stand 8. April 2020). Von den an der Erkrankung Gestorbenen sind 62 Prozent Männer. Die Statistik des RKI bestätigt auch eindrücklich den Einfluss des Alters auf die Schwere des Krankheitsverlaufs: 86 Prozent der bislang 1607 Personen, die in Deutschland an Covid-19 gestorben sind, waren 70 Jahre und älter. Der Anteil der Unter-70-Jährigen an den Covid-19-Fällen beträgt dagegen nur 16 Prozent.

Schutz nur vorübergehend?

Gegenüber »Stat« weist Professor Dr. George Kuchel von der University of Connecticut, einer der Seniorautoren des Artikels in »Nature Communications«, noch auf einen weiteren Aspekt hin, der für ältere Menschen im Zusammenhang mit der Coronavirus-Pandemie einen Nachteil bedeuten könnte. Sie sind nämlich aufgrund der Immunseneszenz nach einer durchgemachten Covid-19-Erkrankung möglicherweise nur vorübergehend vor einer erneuten Infektion mit SARS-CoV-2 geschützt. Sollte das Virus weiter zirkulieren, könnten sich dann gerade diejenigen auch mehrfach damit infizieren, die am stärksten gefährdet wären.

Kuchel zieht einen Vergleich zur Influenza: Für den Grippeerreger hätten jüngere Menschen ein stärkeres Immungedächtnis als ältere. Ihre T- und B-Zellen reagierten schnell, wenn sie einem Influenzavirus, mit dem der Körper Jahrzehnte zuvor infiziert war, erneut begegneten. Falls die Immunantwort auf das neue Coronavirus derjenigen auf die Grippe ähnele, seien junge Menschen viel besser geschützt, falls das Virus zurückkehre.

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