Von Substitution bis Immunmodulation

Wie der physiologische Antikörperpool enthalten auch polyvalente Immunglobulin-Präparate eine immense Menge an Antikörpern, die gegen ebenso viele verschiedene Antigene gerichtet sind. Hierin unterscheiden sie sich von Hyperimmunglobulin-Präparaten (HRIG), die zur passiven Immunisierung, jeweils gegen ein spezielles Antigen dienen. Beispiele sind HRIG gegen Tollwut-Erreger zur Immunisierung nach akutem Kontakt und bei unklarem Impfschutz oder HRIG gegen SARS-CoV-2, die zu Beginn der Pandemie aus Rekonvaleszentenplasma isoliert und zur passiven Immunisierung getestet wurden (5).

Polyvalente Immunglobulin-Präparate können labortechnisch nicht hergestellt werden wie monoklonale Antikörper der Krebs- und Immuntherapie, sondern müssen aus humanem Spenderplasma gewonnen werden. Nicht zu verwechseln sind sie mit dem Serum von spezifisch immunisierten Mäusen oder Kaninchen, das polyklonale Antikörper für den Einsatz in Forschung und Diagnostik enthält (4).

Polyvalente Immunglobuline zählen zur Gruppe der Plasmaderivate und werden in einem aufwendigen Verfahren in Chargen aus gepooltem Blutplasma mehrerer Tausend Spender gewonnen (Kasten) (1, 2). Das Produktionsverfahren beruht in seinen Grundzügen auf der Plasmafraktionierung und wird nach seinem Erfinder Erwin J. Cohn (1892 bis 1953) bezeichnet. Es umfasst grob die Schritte (2):

• Gewinnung von Plasma durch Plasmapherese oder Vollblutspende,
• Poolen und Testen von 1000 bis 10.000 Einzelspenden,
• Fraktionieren, Reinigen und Konzentrieren der Immunglobuline,
• abschließende Überprüfungen, insbesondere mit Blick auf die Virussicherheit.

Bei den Fraktionierungs-, Reinigungs- und Konzentrationsschritten werden physikalische und chemische Parameter wie Temperatur, pH-Wert, Ethanolkonzentration und Salzgehalt mehrfach variiert und dabei die Immunglobuline in Fraktion II angereichert. Gerinnungsfaktoren und Albumin werden in anderen Fraktionen gefällt (2). Mittels Octansäure und Lagerung bei niedrigem pH-Wert werden Plasmafette abgetrennt, die Fraktionen mittels Chromatografie getrennt und unerwünschte IgA- und IgM-Antikörper entfernt (2, 4). Partikel, Bakterien und Pilze werden mithilfe von Steril- und Nanofiltern entfernt. Zur Inaktivierung und Entfernung von umhüllten und nicht umhüllten Viren sind mindestens zwei unabhängige Schritte vorgeschrieben, sei es mittels Solvens-Detergens-Behandlung (S/D), Trockenhitze/Dampf, Caprylsäure-Behandlung, Ionenaustauschchromatografie (IEC), niedrigem pH (etwa pH 4) oder Nanofiltration (20 bis 35 nm) (4).

Um die Sicherheit zu garantieren, müssen die Produkte frei sein von viralen Erregern wie Hepatitis-A-, -B- und -C-Virus, HIV-1 und -2 oder Parvovirus B19 sowie von Prionen als Erreger von Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung und ihren Varianten (CJD, vCJD) (2, 4).

In der anschließenden chromatografischen Aufreinigung werden die eingesetzten Chemikalien wieder entfernt (2, 4) und die Antikörper durch den Zusatz von Zuckermolekülen oder Aminosäuren wie L-Prolin für den Einsatz bei Raumtemperatur und Lagerung für etwa zwei bis drei Jahre stabilisiert (2, 4).

Standardpräparate mit polyvalenten Immunglobulinen enthalten mehr als 90 Prozent Antikörper vom Subtyp IgG und nur kleinste Mengen IgM und IgA (weniger als 5 Prozent). Anders ist es bei Hyperimmunglobulin oder Hyperimmunplasma für besondere Zwecke, die zum Beispiel für IgA oder IgM gegen Tollwut-Erreger speziell angereichert sind (2, 4).

In Europa sind Ig-Präparate in verschiedenen Konzentrationen zugelassen: 5 Prozent und 10 Prozent für die intravenöse Applikation sowie 10, 16 und 20 Prozent für die subkutane Applikation (1, 2, 4).