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Todesfall nach Gentherapie erst nach Recherche aufgedeckt

Die Erfolgsgeschichte der Geneditierung erfährt in diesen Tagen einen tiefen Riss. Eine gemeinsame Recherche des Wissenschaftsmagazins »Science« und Retraction Watch deckt auf, dass eine sechsjährige Patientin im Frühjahr 2025 wenige Tage nach einer experimentellen Baseneditierungstherapie im Xinhua Hospital in Shanghai verstorben ist. Der Fall wurde weder öffentlich bekannt gemacht noch in der wissenschaftlichen Publikation erwähnt, die auf den präklinischen Arbeiten derselben Forschungsgruppe basiert.

Im Mittelpunkt steht eine personalisierte First-in-Human-Therapie gegen das extrem seltene Snijders-Blok-Campeau-Syndrom (SNIBCPS). Dabei handelt es sich um eine autosomal-dominante genetische Erkrankung, die durch pathogene Mutationen im Gen verursacht wird, das für das Chromodomänen-Helikase-DNA-bindende Protein 3 (CHD3) kodiert.

Die Erkrankung wurde erstmals 2018 beschrieben. Seitdem wurden mehr als hundert Fälle gemeldet. Zu den primären klinischen Merkmalen von SNIBCPS gehören eine allgemeine Entwicklungsverzögerung, eine Sprachverzögerung, eine geistige Behinderung, Hypotonie, auffällige Gesichtsmerkmale und strukturelle Hirnanomalien.

Das Forschungsteam um den Neurowissenschaftler Professor Dr. Zilong Qiu vom Department of Developmental and Behavioral Pediatrics and Child Primary Care an der Brain and Behavioral Research Unit des Shanghai Institute for Pediatric Research in Shanghai entwickelte eine hochgradig personalisierte Baseneditier-Therapie, die erstmals direkt im Gehirn eines Menschen eingesetzt werden sollte.

Anders als klassische CRISPR-Systeme erzeugen Baseneditoren keine DNA-Doppelstrangbrüche, sondern tauschen gezielt einzelne Basen aus. Ziel war die Korrektur einer Punktmutation im CHD3-Gen des Mädchens, bevor sich die neuronale Entwicklung weiter verfestigt. Präklinische Mausmodelle hatten gezeigt, dass sich die Mutation funktionell korrigieren ließ.

Technisch war das Vorhaben außerordentlich anspruchsvoll. Da der benötigte Baseneditor für einzelne Vektoren auf Basis des Adeno-assoziierten Virus (AAV) zu groß war, musste das System auf zwei Virusvektoren verteilt werden. Diese sollten nach intrathekaler Applikation unter Umgehung der Bluthirnschranke gleichzeitig dieselben Nervenzellen erreichen und dort funktionell rekombinieren.

Mehrere internationale Experten bezweifeln, dass dieses Konzept derzeit im Primatengehirn überhaupt ausreichend effizient realisierbar ist. Unklar ist auch, wie viele Neuronen erreicht werden müssen, um die Krankheit zu lindern oder gar zu heilen.

Noch gravierender erscheint rückblickend die Sicherheitsbewertung. Bereits die präklinischen Toxizitätsstudien an Makaken hatten Hinweise auf ausgeprägte Leber- und teilweise Nierenschäden geliefert. Mehrere externe Gutachter halten diese Befunde für so relevant, dass zusätzliche Dosisfindungsstudien zwingend hätten durchgeführt werden müssen. Dennoch genehmigte die lokale Klinikkommission die Studie, ohne den vollständigen Primatenbericht geprüft zu haben. Möglich war dies durch Chinas zweistufiges Regulierungssystem, das Studien, die von Forschern initiiert werden, ohne nationale Arzneimittelbehörde zulässt.

Auch der Ablauf der Studie wirft erhebliche ethische Fragen auf. Obwohl chinesisches Recht die Bezahlung experimenteller Therapien untersagt, finanzierte die Familie wesentliche Teile der Entwicklung selbst. Insgesamt investierten die Eltern rund 860.000 US-Dollar. Hinzu kamen direkte Zahlungen an einzelne Mitglieder des Forschungsteams, die nach Einschätzung von Bioethikern problematische Interessenkonflikte begründen könnten.

Nach der intrathekalen Gabe einer extrem hohen Zahl von AAV-Partikeln entwickelte das Mädchen zunächst Fieber, anschließend eine schwere thrombotische Mikroangiopathie mit Nierenversagen und Thrombozytopenie. Sie starb sieben Tage nach der Behandlung, allerdings nicht an toxischen Effekten des Baseneditors, sondern an einer fatalen Reaktion des Immunsystems auf die hohen Dosen des AAV-Vektors.

Dass solche Reaktionen vorkommen können, ist längst bekannt. Und wenn ein Ärzteteam auf ein solches Risiko gut vorbereitet ist, kann man die Komplikationen in der Regel in den Griff bekommen. Dass hier ausreichend Vorsorge getroffen wurde, bezweifelt Professor Dr. Regine Heilbronn, Co-Founder und CEO von Epi-Blok Therapeutics, Bayer-Co-Lab Berlin, die als Expertin vom Science Media Center befragt wurde.

Die Kommission des Krankenhauses, in dem die Therapie durchgeführt wurde, bewertete den Zusammenhang zwischen Therapie und Tod später eindeutig als kausal. Bemerkenswert ist dabei, dass das Risiko eines tödlichen Verlaufs nach Angaben der Eltern weder in den Gesprächen noch ausdrücklich in der Einverständniserklärung angesprochen worden sei – ein Umstand, den internationale Bioethiker scharf kritisieren.

Besonders brisant ist auch der Umgang mit den Folgen. Das Krankenhaus erhielt lediglich eine geringe Geldstrafe wegen mangelhafter Studienaufsicht. Der verantwortliche Wissenschaftler wurde öffentlich nicht sanktioniert. Gleichzeitig erschien Monate später im Fachblatt »Nature« eine Arbeit derselben Forschungsgruppe, in der zahlreiche Datensätze gegenüber der ursprünglichen Manuskriptversion verändert worden waren. Hinweise auf den klinischen Todesfall, die Finanzierung durch die Familie sowie auffällige Sicherheitsbefunde aus den Primatenstudien fehlen vollständig.

Mehrere unabhängige Wissenschaftler fordern deshalb inzwischen eine umfassende Prüfung der Rohdaten, der Bildanalysen sowie die Offenlegung sämtlicher Finanzierungsquellen; einige halten sogar ein Zurückziehen der Publikation für gerechtfertigt. Nature erklärte, über den Todesfall während des Begutachtungsprozesses nicht informiert worden zu sein.

Der Fall erinnert viele Experten an den Tod von Jesse Gelsinger im Jahr 1999, der die Gentherapie weltweit zu grundlegenden Reformen zwang. Anders als damals blieb der chinesische Vorfall jedoch nahezu vollständig verborgen. Genau darin sehen Bioethiker und Gentherapie-Experten das eigentliche Problem: Innovative First-in-Human-Studien leben vom offenen Umgang mit Rückschlägen. Werden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse verschwiegen oder nur unvollständig dokumentiert, leidet nicht nur das Vertrauen in einzelne Projekte, sondern in das gesamte Feld der Geneditierung.

Der Bericht in »Science« macht deutlich, dass die rasante Entwicklung präziser Geneditierungsverfahren inzwischen schneller voranschreitet, als vielerorts die regulatorischen und ethischen Kontrollmechanismen. Basen-Editierung gilt weiterhin als eine der vielversprechendsten Technologien der Präzisionsmedizin.

Kurzfristig erwies sich diese Therapie beim Baby KJ in den USA auch bereits als erfolgreich. Allerdings gab es damals wichtige Unterschiede zu der aktuell in China vorgenommenen Therapie, auf die Dr. Julian Grünewald, Professor für Gene Editing an der Technischen Universität München (TUM), in der Veranstaltung des Science Media Centers hinwies: Beim Baby KJ wurde der Basen-Editor in Form einer mRNA eingesetzt und nicht in Form von DNA, wie bei der gescheiterten Therapie in China. Zudem wurde das betroffene Gen in der Leber und nicht im Zentralnervensystem editiert.

Gentherapie, so auch das Resümee der vom Science Media Center befragten Experten, wird sich langfristig durchsetzen. Der Erfolg wird jedoch nicht allein von molekularbiologischer Präzision abhängen, sondern ebenso von Transparenz, unabhängiger Kontrolle und einer kompromisslosen Sicherheitskultur.