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Phosphonamidate

Superkleber für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate

Eine neue Klasse von Linkern könnte sogenannte Antikörper-Wirkstoff-Konjugate noch besser machen. Darüber informiert das Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin. 
Sven Siebenand
09.08.2019
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Verschiedene Antikörper-Wirkstoff-Konjugate sind bereits auf dem Markt und in der Krebsmedizin im Einsatz. Dabei ist jeweils ein zytotoxischer Stoff über einen Linker mit einem Antikörper verknüpft. Dieser dockt an ein bestimmtes Antigen an, welches möglichst nur auf Zielzellen vorkommt. Danach erfolgt die Internalisierung. So können beispielsweise Krebsmedikamente mit sehr hoher Spezifität auf Tumorzellen einwirken.

Teilweise verlieren die bisher verfügbaren Antikörper-Wirkstoff-Konjugate ihre toxische Ladung bereits auf dem Weg zur Krebszelle. Die giftigen Substanzen werden dann im Blutkreislauf freigesetzt und es können gefährliche Nebenwirkungen auftreten. Wünschenswert ist also eine stabile Verknüpfung zwischen Wirkstoff und Antikörper. Hier setzte ein Forscherteam um Professor Dr. Christian Hackenberger vom FMP und Professor Dr. Heinrich Leonhardt vom Biozentrum der Ludwig-Maximilians-Universität München an. Ihre Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift »Angewandte Chemie« erschienen. »Wir haben eine neuartige Technologie entwickelt, die es ermöglicht, natürliche Proteine und Antikörper mit komplexen Molekülen wie Fluoreszenzfarbstoffen oder medizinischen Wirkstoffen zu verknüpfen, und das einfacher und stabiler als je zuvor«, fasst Erstautor Marc-André Kasper vom FMP zusammen.

Stabil im Blut

Die Forscher nutzen eine besondere Eigenschaft ungesättigter Phosphor-(V)-Verbindungen aus. Die sogenannten Phosphonamidate verbinden eine gewünschte Modifikation, zum Beispiel einen zytotoxischen Wirkstoff, ausschließlich mit der Aminosäure Cystein in einem Protein. Da es sich bei Cystein um eine sehr seltene natürliche Aminosäure handelt, kann die Anzahl an Modifikationen pro Protein sehr gut kontrolliert werden, was für die Herstellung von Wirkstoff-Konjugaten unerlässlich ist. Zudem lassen sich Phosphonamidate sehr einfach auch in komplexe chemische Verbindungen einbauen. »Die größte Errungenschaft der neuen Methode ist allerdings, dass die so entstandene Bindung auch während der Zirkulation im Blut stabil ist«, so Kasper. Die heute verfügbaren Antikörper-Wirkstoff-Konjugate könnten dies nicht leisten.

Um die Anwendung für den zielgerichteten Wirkstofftransport zu testen, verglichen die Forscher ihre Technologie direkt mit dem zugelassenen Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin (Adcetris®). Das Präparat wurde so exakt wie möglich mit gleichem Antikörper und Wirkstoff nachgebaut mit dem einzigen Unterschied, dass die neue Phosphonamidat-Verknüpfung zum Einsatz kam. Bei der Anwendung in Blutserum ließ sich dann beobachten, dass mit dem modifizierten Präparat über Tage hinweg deutlich weniger Wirkstoff verloren ging.

Erfolgreich im Tierversuch

Die Wissenschaftler testeten die neue Technologie auch bei Mäusen zur Behandlung eines Hodgkin-Lymphoms. Das Ergebnis: Die neue Verbindung erwies sich im Vergleich zum herkömmlichen Medikament als wirksamer. »Aus unseren Ergebnissen schließen wir, dass Phosphonamidat-verknüpfte Wirkstofftransporter in geringeren Dosen verabreicht und Nebenwirkungen weiter verringert werden können. Die Technologie hat somit großes Potenzial, gängige Methoden zu ersetzen, um zukünftig wirksamere und sicherere Antikörper-Wirkstoff-Konjugate zu entwickeln«, betont Hackenberger. Die Arbeit an Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten auf der Basis von Phosphonamidaten soll weitergehen. Derzeit laufen bereits präklinische Studien.

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