Spurenelement mit Schlüsselfunktion |
 |  | Burkhard Kleuser |
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30.08.2020 08:00 Uhr |
Die Eisenhomöostase im Organismus wird zum einen systemisch und zum anderen auf zellulärer Ebene reguliert. Eine zentrale Rolle bei der systemischen Regulation spielt das in der Leber gebildete Peptid Hepcidin (Grafik). Seine Aufgabe ist die Senkung des Serumeisens bei erhöhten Eisenspiegeln.
Ist das im Blut zirkulierende Hepcidin erhöht, bindet es an Ferroportin 1, wodurch dessen Internalisierung und Ubiquitin-vermittelte Degradation ausgelöst wird. Auch der DMT-1 wird herunterreguliert. Eisen wird nun sehr viel schlechter resorbiert. Zudem führt die Degradation des Transporters Ferroportin 1 in Makrophagen dazu, dass auch das Speichereisen nicht mehr in die Zirkulation gelangt. Der Eisengehalt im Blut sinkt.
Zwei Mechanismen sind entscheidend für die Bildung von Hepcidin. Am Transferrin-Rezeptor TFR1 liegt assoziiert das sogenannte HFE-, also Hereditäre-Hämochromatose-Protein vor. Bindet nun Transferrin an seinen Rezeptor, so wird dieses HFE-Protein vom Rezeptor verdrängt und kann einen neuen Komplex mit dem sogenannten Hämojuvelin und dem »Bone Morphogenetic Protein« BMP bilden. Dieser Komplex ist in der Lage, den Rezeptor ALK3 zu aktivieren, der die Bildung von Hepcidin steigert. Der Eisenspiegel wird gemindert.
Auch unter inflammatorischen Bedingungen wird Hepcidin hochreguliert. Interleukin 6 als proinflammatorisches Zytokin führt nach Stimulation seines Rezeptors zur Bildung von Hepcidin. Dabei scheint es sich um einen Schutzmechanismus bei Infektionen zu handeln. Denn die meisten Infektionserreger benötigen für ihr Wachstum ebenfalls Eisen. Bei großen Hepcidin-Konzentrationen steht dieses im Plasma aber nicht mehr zur Verfügung. Dagegen bleibt der Eisengehalt in Makrophagen hoch, was wiederum der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und der Erregerbekämpfung dient.
Dieser bei Infektionen sinnvolle Mechanismus kann dazu führen, dass chronische Entzündungen oder auch Krebserkrankungen mit einem Eisenmangel verknüpft sind, da Hepcidin ständig hochreguliert ist und damit die Eisenresorption gedrosselt wird. Die Rede ist von einem funktionellen Eisenmangel (7).
Häufig mit einer inflammatorischen Komponente verknüpft können auch Krebserkrankungen mit einem Eisenmangel einhergehen, der dringend therapiert werden muss. / Foto: Adobe Stock/auremar
Auch auf zellulärer Ebene existiert ein ausgeklügeltes System, um den Eisenbedarf jeder einzelnen Zelle zu gewährleisten. Verantwortlich hierfür sind die intrazellulären »Iron Regulatory Proteins« IRP-1 und IRP-2 mit einer Eisenbindungsstelle und je nach Eisenstatus unterschiedlichen Konformationen. Bei einem niedrigen Eisengehalt in der Zelle erkennen IRP1- und IRP2-spezifische »Iron Responsive Elements« (IRE)-Regionen der mRNA, die im Eisenhaushalt eine wichtige Rolle spielen. Befindet sich diese IRE-Region am 5´-Ende der mRNA, wie es bei der Ferritin-mRNA der Fall ist, wird diese nach Bindung des IRP destabilisiert und abgebaut.
Umgekehrt kommt es zu einer Stabilisierung der mRNA, wenn sich die IRE-Region am 3´-Ende befindet. Dieses ist bei der mRNA von Transferrin-Rezeptoren der Fall. Bei Eisenmangel werden daher mehr Transferrin-Rezeptoren und weniger Ferritin in der Zelle gebildet, was mit einer vermehrten Eisenaufnahme und einer verminderten Speicherung verknüpft ist. Ist der Eisengehalt in der Zelle hoch, dann kommt es nach Bindung des Eisens an die IRP zu einer Konformation, die nicht mehr an die mRNA binden kann. Die Eisenaufnahme der Zelle wird aufgrund einer reduzierten Zahl von Transferrin-Rezeptoren verringert (8).
