Sirane auf dem Vormarsch |
Mit einer Prävalenz von etwa 1,01 pro 100.000 kommt die seltene Erbkrankheit »Akute hepatische Porphyrie« in Europa vor. Bei dieser Erkrankung ist die Biosynthese des Häms infolge einer Mutation in einem der relevanten Enzyme gestört.
Das geschwindigkeitslimitierende Enzym in der Häm-Biosynthese in der Leber ist die Aminolävulinsäure-Synthase 1 (ALAS-1), deren Expression durch die Konzentration an freiem Häm in der Zelle negativ reguliert wird. Ist eines der nachgeschalteten Biosynthese-Enzyme mutiert und dadurch inaktiv, entsteht nicht ausreichend Häm in der Leberzelle. Infolgedessen wird mehr ALAS-1 gebildet, wodurch wiederum vermehrt die neurotoxischen Substanzen Aminolävulinsäure und Porphobilinogen entstehen. Charakterisiert ist die Erkrankung durch anfallartige, starke abdominale Schmerzen und neurologische Symptome.
Die siRNA Givosiran (Givlaari®) induziert den Abbau der ALAS-1-mRNA und reduziert damit die Blutspiegel der Neurotoxine um etwa 80 bis 90 Prozent. Die Häm-Biosynthese in Erythrozyten ist nicht betroffen, denn hier ist die ALAS-2 aktiv.
Givosiran erhielt 2020 die Zulassung für Patienten ab zwölf Jahren (Tabelle). Da unter der Behandlung die Transaminase-Werte steigen können, sollten vor Beginn der Therapie und während der ersten sechs Behandlungsmonate monatlich Leberfunktionstests erfolgen. Bei klinisch relevanten Transaminase-Erhöhungen ist eine Unterbrechung der Therapie oder ein Abbruch in Betracht zu ziehen. Ebenfalls müssen die Nierenwerte sorgfältig kontrolliert werden, da bei einigen Patienten erhöhte Serumkreatinin- und verringerte eGFR-Werte aufgetreten sind.
Zu bedenken ist auch, dass durch die Behandlung mit Givosiran die Aktivität bestimmter Cytochrom-P-450-Enzyme abnehmen kann. Als Konsequenz des reduzierten hepatischen Metabolismus wurden erhöhte Plasmaspiegel von Coffein (CYP1A2), Dextromethorphan (CYP2D6), Omeprazol (CYP2C19) und Midazolam (CYP3A4) beschrieben. Unter Umständen muss die Dosis einer kritischen Begleitmedikation angepasst werden. Obwohl alle fünf bisher zugelassenen Sirane mit einem Hepatozyten-Targeting ausgestattet sind, tritt das Problem eines reduzierten Metabolismus nur bei Givosiran auf.
