ROCK2-Inhibitor

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Neues Wirkprinzip bei Graft-versus-Host-Erkrankung

Nachdem sie eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben, entwickelt etwa die Hälfte der Patienten eine chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (cGvHD). Diese Reaktion des Spenderimmunsystems gegen Gewebe des Empfängers tritt meist mit einer Verzögerung von 2 bis 18 Monaten nach der Stammzelltransplantation auf: Infolge einer Dysbalance zwischen aggressiven T-Zellen und regulatorischen T-Zellen entsteht ein proinflammatorisches Milieu und es kommt zu einem Verlust der Immuntoleranz, was schließlich zu einer Fibrose in Organen führt. Am häufigsten betroffen sind Haut, Augen, Mundschleimhaut, Speicheldrüsen, genitale Schleimhäute, Darm, Leber, Faszien oder Lunge.

Die Therapie besteht aus topischen und/oder systemischen Corticosteroiden sowie gegebenenfalls weiteren Immunsuppressiva. Bei unzureichender Wirksamkeit der verfügbaren Therapeutika gibt es nun mit Belumosudil (Rezurock® 200 mg Filmtabletten, Sanofi) eine neue Option.

Belumosudil ist ein selektiver Inhibitor der Rho-assoziierten Coiled-Coil-Proteinkinase-2 (ROCK2). Dieses Enzym reguliert T-Zell-vermittelte Immunreaktionen und immunvermittelte Fibrosierung. Infolge der Hemmung von ROCK2 durch Belumosudil wird die Immunhomöostase bei cGvHD wiederhergestellt, sodass die Entzündung zurückgeht und die Fibrose sich bessert.

Zugelassen ist Belumosudil für die Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab zwölf Jahren mit cGvHD und einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, bei denen andere Behandlungsoptionen nur einen begrenzten klinischen Nutzen haben, nicht geeignet sind oder ausgeschöpft wurden. Die Patienten nehmen einmal täglich möglichst immer zur gleichen Zeit eine Tablette (200 mg) unzerkaut mit Wasser zu einer Mahlzeit ein.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren oder mit einem Protonenpumpeninhibitor (PPI) beträgt die empfohlene Tagesdosis 400 mg: zweimal täglich 200 mg zu einer Mahlzeit. Wird der CYP3A4-Induktor abgesetzt, soll die normale Belumosudil-Dosis von 200 mg einmal täglich innerhalb eines Tages wieder aufgenommen werden. Zusammen mit anderen magensäurereduzierenden Wirkstoffen außer PPI, etwa H₂-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida, wird keine Dosisanpassung von Belumosudil empfohlen, aber ein Einnahmeabstand von zwei Stunden vor und zwölf Stunden nach dem magensäurereduzierenden Wirkstoff.

Vor Therapiebeginn muss ein großes Blutbild gemacht werden. Wichtig sind dabei vor allem die Thrombozyten- und die Leukozytenzahlen. Auch die Leberwerte sind vor Beginn der Therapie und währenddessen mindestens monatlich zu überprüfen. Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist die Anwendung von Belumosudil kontraindiziert, bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird sie nicht empfohlen.

Belumosudil ist ein Inhibitor von sowohl CYP3A4 als auch P-gp. Zu den Substraten dieser Enzyme zählen unter anderem Immunsuppressiva, die bei cGvHD eingesetzt werden, etwa Tacrolimus und Sirolimus. Ist die Kombination erforderlich, wird bis zum Erreichen des Steady State ein engmaschiges therapeutisches Drug Monitoring empfohlen. Des Weiteren inhibiert Belumosudil OATP1B1, BCRP, UGT1A1, CYP1A2, CYP3A5 und CYP2C19, weshalb auch bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten dieser Enzyme gegebenenfalls Dosisanpassungen notwendig sind.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird die Anwendung von Belumosudil nicht empfohlen. Stillen ist während der Behandlung kontraindiziert. Männer sollen unter der Behandlung kein Kind zeugen.

Ausschlaggebend für die Zulassung von Belumosudil waren die Ergebnisse der offenen Phase-II-Studie ROCKstar (KD025-213, NCT03640481), die 156 mehrfach vorbehandelte Patienten mit cGvHD einschloss. Belumosudil wurde in der Studie zur bestehenden Behandlung der Patienten dazugegeben, und zwar randomisiert entweder in einer Dosierung von 200 mg einmal täglich oder 200 mg zweimal täglich. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), die sich aus einem vollständigen Ansprechen (CR) und einem teilweisen Ansprechen (PR) mit Verbesserung in mindestens einem Organ/Lokalisation ohne Progression in einem anderen Organ/Lokalisation zusammensetzte.

Der Studienarm mit einer Dosierung von 200 mg Belumosudil einmal täglich umfasste 78 Teilnehmende. In dieser Population wurde eine ORR von 73,1 Prozent erreicht (CR: 5,1 Prozent, PR: 67,9 Prozent). Die Dauer des Ansprechens (sekundärer Endpunkt) betrug median 23,9 Wochen. 65 Prozent der Probanden konnten ihre Corticosteroid-Dosis reduzieren und 21 Prozent vollständig absetzen. Anhand der validierten Lee Symptom Scale (LSS) zeigte sich bei 59 Prozent der Patienten eine Verbesserung der Lebensqualität, die als klinisch bedeutsam angesehen wird (≥ 7 Punkte).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Belumosudil waren Ermüdung, Durchfall, Übelkeit/Erbrechen, Kopfschmerzen und erhöhte Leberenzymwerte. Als schwerwiegende Nebenwirkungen traten am häufigsten Pneumonie, Hypoxie und Diarrhö auf.

Die Zulassung von Belumosudil erfolgte unter »besonderen Bedingungen«. Das bedeutet, dass die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet und diese mindestens jährlich neu prüfen wird.