Neues Breitspektrum-Virostatikum lässt hoffen

In einer im Fachjournal »Science Translation Medicine« erschienenen Publikation beschreiben Dr. Timothy P. Sheahan vom Department of Epidemiology der University of North Carolina at Chapel Hill und Kollegen jetzt das Ribonukleosid-Analogon β-D-N⁴-Hydroxycytidin (NHC). Dabei handelt es sich um ein Breitspektrum-Virostatikum, das zumindest in relevanten Kultur- und Tiermodellen eine antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2, MERS-CoV, SARS-CoV und verwandte zoonotische Fledermaus-Coronaviren der Gruppen 2b oder 2c zeigt.

Zudem erwies sich die neue Substanz auch bei Resistenzmutationen gegen Remdesivir als wirksam. Die oral bioverfügbare Molekülvariante β-D-N⁴-Hydroxycytidin-5′-Isopropylester verbesserte die Lungenfunktion bei Mäusen, die mit SARS-CoV oder MERS-CoV infiziert waren. Diese therapeutischen Effekte wurden sowohl bei prophylaktischer als auch bei therapeutischer Gabe des Wirkstoffs beobachtet. Zudem wurden in therapierten Mäusen der Virustiter sowie der Körpergewichtsverlust deutlich gesenkt.

Die Autoren untersuchten auch das durch NHC induzierte Mutationsspektrum. NHC kann im Rahmen der viralen Replikation anstelle von Cytosin (C) oder Uracil (U) in die virale RNA eingebaut werden. Dieser Einbau kann sowohl während der (-)-Strang- als auch während der (+)-Strang-Synthese geschehen.

Adenin-zu-Guanin (A:G)- als auch Uracil-zu-Cytosin (U:C)-Übergänge wurden in der genomischen RNA angereichert. Dabei war sich die Mutationsrate abhängig von der Dosis des antiviralen Wirkstoffs. In der Wirts-RNA konnten keine Mutationen nachgewiesen werden, was unterstreicht, dass der Wirkstoff mit der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase und nicht mit zellulären DNA-abhängigen RNA-Polymerasen wechselwirkt.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass NHC beziehungsweise sein oral verfügbares Isopropylester-Analogon als ein in vitro und im Tiermodell wirksames Breitspektrum-Virostatikum angesehen werden kann, dessen Toxizität und klinische Wirksamkeit allerdings noch erarbeitet werden müssen.