Neues Antisense-Oligonukleotid bei seltener Erkrankung 

Die Transthyretin-assoziierte Amylo­idose (ATTR) geht auf eine Fehlfaltung von Transthyretin (TTR) zurück, des aus der Leber stammenden Transportproteins des Schilddrüsenhormons Thyroxin. Dieses sammelt sich in Geweben an und stört deren Funktion, was im Verlauf unter anderem zu kardiologischen oder neurologischen Erkrankungen führen kann. Es gibt sowohl erbliche (hereditäre, hATTR) als auch nicht erbliche (Wildtyp-)Formen von ATTR. Die ATTR mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) betrifft vorwiegend das Herz, die ATTR mit Polyneuropathie (ATTR-PN) das periphere Nervensystem. Weltweit gibt es schätzungsweise bis zu 40.000 Patienten mit hATTR-PN.

Zur Behandlung dieser schweren Erkrankung sind bereits einige Arzneistoffe zugelassen. Der neue Wirkstoff Eplontersen (Wainzua® 45 mg Injektionslösung im Fertigpen, Astra-Zeneca) darf wie Patisiran, Vutrisiran und Inotersen zur Behandlung von Erwachsenen mit hATTR-PN der Stadien 1 und 2 zum Einsatz kommen. Laut Fachinformation von Wainzua kann der Arzt die Behandlung bei Patienten, deren Erkrankung in das Stadium 3 fortschreitet, fortsetzen, wenn der Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt.

Wie Inotersen ist auch Eplontersen ein Antisense-Oligonukleotid (ASO). Der neue Wirkstoff ist ein N-Acetylgalactosamin(GalNAc)-konjugiertes ASO. Das GalNAc-Konjugat ermöglicht die gezielte Abgabe des ASO an Hepatozyten, den Hauptproduktionsort von TTR. Die selektive Bindung von Eplontersen an die TTR-mRNA führt zu deren Abbau und verhindert die TTR-Synthese.

Die Zulassung von Eplontersen basiert auf den Daten der Phase-III-Studie NeuroTTRansform. In dieser wurden 144 Patienten mit hATTR-PN bis zur Woche 65 alle vier Wochen subkutan mit 45 mg Eplontersen behandelt. Als externe Kontrolle diente eine Placebokohorte von Patienten aus der pivotalen Inotersen-Studie (NEURO-TTR). Diese Kohorte erhielt einmal wöchentlich subkutane Placeboinjektionen. Beide Studien hatten identische Einschlusskriterien.

Zu den koprimären Endpunkten in der Analyse zählten die prozentuale Veränderung der Serum-TTR-Konzentration in Woche 65 gegenüber Baseline und die Veränderung des modified neuropathy impairment score +7 (mNIS+7) gegenüber Baseline.

Unter Eplontersen reduzierte sich nach 65 Wochen die mittlere TTR-Serumkonzentration um etwa 80 Prozent gegenüber dem Ausgangswert, im Vergleich zu einer Reduktion von etwa 10 Prozent im externen Placeboarm. Die Verschlechterung der neurologischen Funktion (entsprechend einer Steigerung des mNIS+7-Scores) fiel unter Eplontersen in Woche 66 deutlich geringer aus verglichen mit den Patienten im Placeboarm: So lag die mittlere Zunahme des Least Squares(LS-)Mittelwerts in der Verum-Kohorte bei 3,2 Punkten gegenüber Baseline. Der Anstieg in der externen Placebogruppe betrug 26,3 Punkte.